中医老年学课件：慢性阻塞性肺病1

1、慢性阻塞性肺病的诊断与治疗1 定义慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种气流受限为特征的疾病,气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。在吸入支气管舒张剂后,一秒钟用力呼气容积(FEV1) 80 %预计值,且FEV1/ 用力肺活量( FVC) 70 % 表明存在气流受限, 并且不能完全逆转。COPD概念于1963年由Willian首次提出，当时将临床上以持续性呼吸困难为主要症状,有持续阻塞性肺功能障碍的一组慢性肺疾病称为慢性阻塞性肺疾病。年美国国立心肺血液研究所（I）和组织多国专家，制

2、定了慢性阻塞性肺疾病全球倡议( Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)，得到各国的积极响应。我国于2002年在1997年COPD诊治规范(草案)基础上，参照COPD全球创议有关内容制定了COPD诊治指南，旨在通过我国COPD诊治指南的制定，进一步引起有关卫生组织与政府部门对本病的关注，改进对COPD的预防和治疗措施，激励人们的研究兴趣，通过共同努力，降低本病在我国的患病率与病死率。由于慢性支气管炎、肺气肿和哮喘三者都可能出现气流阻塞，也可能合并存在，因而不伴有气流阻塞的慢性支气管炎、肺气肿或慢性支气管炎合并肺气肿

3、不属于COPD ；具有气流阻塞的慢性支气管炎、肺气肿或慢性支气管炎合并肺气肿则为COPD。 支气管哮喘具有可逆性气流阻塞或暂时有气流阻塞，因其属于特异性炎症疾病，不属于COPD；有一部分哮喘患者的气流阻塞不能完全缓解，因而与部分具有可逆性气流阻塞及气道高反应的COPD无法区分，这部分患者可以认为属COPD。慢性支气管炎、肺气肿和哮喘三者关系可参阅下图。 2 COPD的发病情况 据世界卫生组织估计，慢阻肺在全球疾病死亡原因当中，次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第4位，预计到0年可能升至第三位。随着工业化程度的不断提高，气候环境因素的恶化，城市的患病率也和农村一样有上升的趋势，

4、且患病率随年龄增长而增高，可发慢性肺心病，病死率和致残率均高。仅2000年，全球就有274万人死于慢阻肺。日本现有万慢阻肺患者，美国有万患者。在我国，全国约有2500万COPD患者，全国每年因COPD死亡的人数达100万，致残人数达500万一1000万。对于慢阻肺这样一个已在全球范围内构成严重公共健康问题的疾病，普通老百姓对它的知晓率却普遍不高,约有50%的慢阻肺患者没有意识到这种疾病的危害性。 2.1 COPD的患病率不同国家和地区COPD的患病率存在差异欧洲40一69岁人群COPD的患病率为9.1，日本2001年40岁以上人群中COPD患病率为6.7,菲律宾为6.3，新加坡为3.5%。 C

5、OPD患病率整体呈上升趋势美国成年人COPD患病率1997年为5.9 % ,1998年为8.2，1965年一1998年间，全美COPD的患病率上升163，是唯一呈持续上升的常见病。 COPD患病率随年龄增大而增高以加拿大为例，55一64岁、65一74岁.75岁及其以上人群的慢性支气管炎和肺气肿的患病率分别是4.6%，5%和6.8。COPD男性患病率显著高于女性男性患者占COPD患者的2/3，其原因可能是男性吸烟率高。 我国不同地区之间、城乡之间COPD的患病率存在差别我国北部及中部地区15岁以上人群COPD患病率为3%，湖北和辽宁分别为1.8%和1.6%，而北京地区高达4.5，估计全国有250

6、0万COPD患者。上海城区60岁以上人群COPD患病率为11.9%，居第3位;农村地区为15.2，居第2位。2.2 COPD的死亡率COPD是发达国家增加最迅速的死亡原因。美国女性COPD死亡率从32.1/10万(1998年)上升到56. 7/10万(2000年),COPD死亡占总死亡率的4 %(1995年)，居全美死亡原因的第4位。我国城市人口十大死因中，呼吸疾病(主要是COPD)占13.89，居第4位，在农村占22.04，居第1位，全国每年因COPD死亡的人数达100万。 仅2000年，中国因慢阻肺而死亡的人数就高达128万。2.3 COPD的住院率COPD是美国成人住院的主要原因之一，且

7、住院率正在迅速上升。因COPD住院的患者占总住院人数的13 %,55岁以上人群中，COPD是首位的住院原因，占总住院人数的52.9 %。COPD反复加重，恶化住院率高达49.4 %。2006年，我国在过去12个月内，43的慢阻肺患者至少有过一次因该病住院治疗的经历，远高于2003年国家卫生服务调查中城市全人群4.2的住院率。 3 病因、病理3.1病因流行病学研究资料显示，引起COPD的危险因素有遗传因素和环境因素两类。3.1.1 环境因素：吸烟是引起COPD的主要危险因素。几乎所有的调查都显示吸烟者COPD的患病率显著高于不吸烟者，我国烟民中有24(国外发病率约为15)患COPD。丹麦科学家报

8、道，至少四分之一长期大量吸烟的人会患慢性阻塞性肺病(COPD)。研究表明，持续吸烟者患COPD的是不吸烟者的6倍。 长期吸烟的人具有较高的患COPD的风险 吸烟的年龄越小，患慢阻肺的几率越高。戒烟可以明显延缓肺功能的下降，减少COPD的患病率，使吸烟者发病危险降低至近似于不吸烟者的水平。科学研究表明，如果及时戒烟，慢阻肺的发生率可减少80至90。 粉尘和理化刺激因子与COPD关系密切研究表明，农村的弹棉花工、养路工、碾拌工、石匠、电焊工等患COPD的比例较高，焊接工人的总抗氧化能力、SOD、过氧化氢酶浓度显著低于对照组。都市污染的急剧增加、空气中微粒的浓度与COPD的死亡率和住院率增加有关，慢

9、性暴露(空气污染)与慢性支气管炎和肺气肿的增加、呼吸困难及分泌增多、肺功能水平偏低相关。长期暴露于污染空气中的儿童肺功能发育迟缓，成人的肺功能下降更快。近年来，室内空气污染与COPD患病率的联系日益受到关注。有研究表明，面包烘烤、地毯编织、生物燃料是肺疾病的重要危险因素，家禽饲养、使用煤油、气体燃料是相对危险因素。取暖造成的污染与COPD患病率有关，尤其是取暖月份长短与COPD患病率存在剂量反应关系。居室环境的灰尘污染也可引起COPD的发生。 此外，有报道儿童时期反复呼吸道感染、社会经济地位、出生时低体重、牙周疾病与COPD相关。3.1.2.遗传易感性：COPD发病具有典型的多基因遗传特点和家

10、族聚集倾向，患者各级亲属的发病率高于群体发病率。亲代中有COPD患者是子女FEV1( ml)降低和FEV1 70%预计值的独立危险因素，说明COPD和肺功能受损具有家族聚集倾向，但不能区分这种聚集性是遗传所致还是环境所致。 3.2病理COPD的主要炎症病变在细支气管和肺实质细支气管被纤维化阻塞，有T淋巴细胞和巨噬细胞浸润，肺实质破坏，伴巨噬细胞和T淋巴细胞(主要是CD8+T细胞)增加；严重者气管也有巨噬细胞和CD8+T细胞浸润，嗜中性白细胞增加；支气管肺泡灌洗液与诱导痰中巨噬细胞和嗜中性白细胞数也显著增加。气流受限的原因不可逆气道的重塑、纤维化和狭窄；保持小气道开放肺泡支撑作用的消失；由于肺泡

11、的破坏，弹性回缩力的消失。可逆气道平滑肌收缩，粘液和血浆渗出物积聚，炎症细胞积聚。4 发病机理COPD是以气道中炎症细胞数量增多为特征的慢性气道炎症。这些炎症细胞包括细胞毒性T淋巴细胞(CD8十细胞)、中性粒细胞和巨噬细胞。巨噬细胞是一种源自外周血的单核长寿细胞，可能导致炎症的持续性,通过蛋白水解酶的产生，细胞外基质的降解而导致肺弹性回缩力丧失。中性粒细胞是直接来源于外周血的短暂存活的细胞，它通过弹力纤维溶解酶的产生导致实质损坏。CD8十淋巴细胞对病理生理的影响尚不清楚。在外周气道中发现的主要病理生理改变包括伴有粘液增多的细支气管炎症、杯形细胞增生、壁肌肉增厚、纤维化和气道狭窄。4.1粘液分泌

12、亢进COPD粘液腺扩大，杯状细胞增加以及粘液分泌亢进与炎症介导有关。白三烯、蛋白酶和神经肽均可引起粘液分泌。吸烟或吸入其他有害物质会导致粘液分泌增加，这一机理可能包含了使粘液分泌反射增加、气道中感觉神经末梢的激活以及一部分酶如中性粒细胞弹性蛋白酶的直接刺激作用。长期的吸入有害物质刺激以及在一些生长因子的干预下，粘蛋白过度分泌是气道阻塞的高危因素之一。4.2蛋白酶一抗蛋白酶失衡肺气肿的形成与蛋白酶和抗蛋白酶失衡有关。在COPD能引起肺破坏的蛋白酶主要有:(1)中性粒细胞弹性蛋白酶:这是一种中性丝氨酸蛋白酶，参与肺弹性纤维的溶解，且能刺激粘蛋白的分泌。该酶还可使上皮细胞释放IL-8，参与炎症过程。

13、 (2)蛋白酶3:这是另一种存在于中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶，可能参与弹性蛋白溶解作用。(3)组织酶G:这是一种半胱氨酸蛋白酶，对弹性蛋白亦有溶解作用。此外，巨噬细胞可分泌组织酶B、L和S。 (4)基质金属蛋白酶(MMPs):这是一组由20种以上结构相近的肽链内切酶所组成的蛋白酶，可降解所有肺实质中细胞外基质成分，包括弹性蛋白、胶原、蛋白多糖、层粘连蛋白和纤维结合素。MMPs分别由中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞所产生。 抗蛋白酶主要有a1一抗胰蛋白酶(a1-AT)。这是肺实质中主要的抗蛋白酶，它由肝脏合成，血浆转运,A1-AT主要对抗中性粒细胞弹性蛋白酶。a1一抗糜蛋白酶。该酶亦存在于肺，缺乏该

14、酶杂合子的患者也可能患COPD。分泌性白细胞蛋白酶抑制物(sLPI)，这是气道中最重要的保护基质，它起源于气道上皮细胞，在气道中可起到局部防护作用。组织金属蛋白酶抑制物(TLMPs)。该酶主要对抗MM Ps。4.3氧化应激有足够证据表明COPD患者的氧化应激增加，氧化物主要有超氧阴离子(O2- ).羟根(OH)、次氯酸(HOCL)和H202等。激活的氧化物参与了COPD的病理生理过程。 氧化物通过以下几种途径影响COPD的病理生理过程:(1)破坏血清中的蛋白酶抑制剂，增强弹性蛋白酶的作用，并增加粘蛋白的分泌;(2)可激活转录因子核因子一kB (N F-kB)，参与多种炎症因子的转录，如IL-8

15、、N0诱导合成酶和环氧化物诱导酶;(3)直接氧化花生四烯酸导致异前列腺素的生成，异前列腺素可产生支气管收缩、血管通透性增加以及粘蛋白过度分泌。抗氧化物有超氧歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化还原系统等。当氧化与抗氧化失衡，氧化应激增加则造成了COPD肺实质的损害。4.4 COPD炎症过程中的细胞机制COPD气道与肺实质的持续炎症病变涉及多种细胞和介质，激活的炎症细胞释放各种介质损伤肺结构。由介质引起的肺损伤可通过由细胞外基质释放的趋化性肽进一步使炎症加重。参与COPD气道与肺实质炎症反应的主要炎症细胞为:(1)巨噬细胞：巨噬细胞通过释放中性粒细胞趋化因子和蛋白水解酶在驱动COPD炎症过

16、程中起重要作用，巨噬细胞在肺中可能产生持续的蛋白水解作用。 (2) CDxT淋巴细胞：在COPD的炎症中CD8亚群是主要的淋巴细胞亚群，这一点与哮喘炎症以CD4细胞为主不同。CD8T淋巴细胞也可能释放中性粒细胞趋化因子和一些酶，如何使肺实质细胞凋亡的g ranzymes和pe rforinb来参与COPD的形成。 (3)中性粒细胞：中性粒细胞的活化和聚集是COPD炎症过程的一个重要环节。COPD患者支气管肺泡灌洗液及诱导痰中中性粒细胞数量明显增加。中性粒细胞释放弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶破坏肺实质，并促进COPD的发生与发展。 (4)上皮细胞：上皮细胞不仅是被动的靶细胞，而且也是主动参与炎症过

17、程的效应细胞，它可以促进中性粒细胞的聚集和活化。(5)嗜酸性粒细胞：COPD稳定期嗜酸性粒细胞没有明显增加，这一点与哮喘不同。 在这些炎症细胞中、巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞具有重要作用。它们各自释放酶、炎症介质，引起一系列炎症改变。 4.5细胞因子、炎性介质在COPD炎症中的介导作用当吸烟以及吸入有害物质后，炎症细胞在气道和肺泡内大量聚集，而这些炎症细胞是通过细胞因子而实现的。香烟烟雾中的颗粒物质被巨噬细胞吞噬后，巨噬细胞产生TNF-a, IL-18及IL-8等细胞因子，而TNF-a, IL-18又可刺激气道上皮细胞、中性粒细胞等释放IL-8。细胞因子、炎性介质在COPD炎症中的介导作用主

18、要如下:TNF-a在炎症过程中起重要作用，它可使IL-8转录因子N F-kB激活；IL-8是选择性中性粒细胞趋化因子，是活化上皮细胞的一种主要产物。IL-8在稳定期COPD诱导痰中有较高的浓度，它起到炎症促进作用，并刺激中性粒细胞释放蛋白酶;脂质介质LTB4是气道中性粒细胞强趋化因子，在中性粒细胞活化过程中起重要作用。LTB4在诱导痰和尿液中增高也是COPD的一个特点。在COPD的炎症过程中NF-kB和AP-1这两种转录因子也起了重要作用，N F-kB和AP-1参与许多炎症因子的基因调控。 4.6血管病理慢性缺氧可导致肺血管收缩并产生肺动脉高压，这将造成肺循环的重建。这一过程主要包括：血管平滑

19、肌延伸至本来无肌肉成分的血管;血管内膜增生和使一些血管发生纤维化和闭塞。上述变化将会使一些患者从COPD演变为肺源性心脏病。【临床表现】1. 症状(1) 慢性咳嗽通常为首发症状。初起咳嗽呈间歇性,早晨较重,以后早晚或整日均有咳嗽,但夜间咳嗽并不显著。少数病例咳嗽不伴咳痰,也有少数病例虽有明显气流受限但无咳嗽症状。(2) 咳痰咳嗽后通常咳少量粘液性痰,部分患者在清晨较多;合并感染时痰量增多,常有脓性痰。(3)气短或呼吸困难这是COPD 的标志性症状,是使患者焦虑不安的主要原因,早期仅于劳力时出现,后逐渐加重,以致日常活动甚至休息时也感气短。(4)喘息和胸闷不是COPD 的特异性症状。部分患者特别

20、是重度患者有喘息;胸部紧闷感通常于劳力后发生,与呼吸费力、肋间肌等容性收缩有关。(5) 其他症状晚期患者常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和(或) 焦虑等,合并感染时可咳血痰或咯血。2.病史:COPD 患病过程应有以下特征: (1) 吸烟史多有长期较大量吸烟史。(2) 职业性或环境有害物质接触史如较长期粉尘、烟雾、有害颗粒或有害气体接触史。(3)家族史COPD 有家族聚集倾向。(4)发病年龄及好发季节多于中年以后发病,症状好发于秋冬寒冷季节,常有反复呼吸道感染及急性加重史。随病情进展,急性加重愈渐频繁。(5)慢性肺原性心脏病史COPD 后期出现低氧血症和(或) 高碳酸血症,可并发慢性肺原性心脏病

21、和右心衰竭。3. 体征:COPD 早期体征可不明显。随疾病进展,常有以下体征: (1) 视诊及触诊胸廓形态异常,包括胸部过度膨胀、前后径增大、剑突下胸骨下角(腹上角) 增宽及腹部膨凸等;常见呼吸变浅,频率增快,辅助呼吸肌如斜角肌及胸锁乳突肌参加呼吸运动,重症可见胸腹矛盾运动;患者不时采用缩唇呼吸以增加呼出气量;呼吸困难加重时常采取前倾坐位;低氧血症者可出现粘膜及皮肤发绀,伴右心衰者可见下肢水肿、肝脏增大。(2) 叩诊由于肺过度充气使心浊音界缩小,肺肝界降低,肺叩诊可呈过度清音。(3) 听诊两肺呼吸音可减低,呼气延长,平静呼吸时可闻干性音,两肺底或其他肺野可闻湿音;心音遥远,剑突部心音较清晰响亮。5 诊断5.1诊断原则为确定COPD的诊断，应努力提供标准化的肺功能检查。慢性咳嗽、咳痰常先于气流受限许多年存在;但不是所有咳嗽、咳痰症状的患者均会发展为COPD。有些COPD并无临床症状。COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限、并且不能完全可逆时，则能诊断COPD。如果患者只有“慢性支气管炎”和/或“肺气肿”，而无气流受限，则不能诊断为COPD，可将慢性支气管炎视为COPD的高危期。5.2 诊断依据诊断COPD应将有关病史、症状、体征、X线及肺功能结合起来综合分析，且必须有慢性气流阻塞或受阻的证据方可诊断，有3项指标可