肿瘤免疫专题知识讲座

1、肿瘤免疫专题知识讲座肿瘤免疫专题知识讲座第1页肿瘤免疫（immunity to tumors） 主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤免疫应答、机体免疫状态与肿瘤发生、发展相互关系以及肿瘤免疫诊疗、预防和治疗等方面内容 肿瘤免疫专题知识讲座第2页 第一节 肿 瘤 抗 原肿瘤免疫专题知识讲座第3页肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现新抗原 以及过分表示抗原物质总称肿瘤抗原在肿瘤发生、发展及诱导机体抗肿瘤免疫效应中起主要作用，并可作为肿瘤免疫诊疗和治疗靶分子肿瘤免疫专题知识讲座第4页肿瘤抗原分类一、依据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原二、依据编码抗原基因不一样分类 正常基因编码肿瘤抗原 突变基因编

2、码肿瘤抗原 病毒基因编码肿瘤抗原肿瘤免疫专题知识讲座第5页三、依据诱发原因不一样分类 理化原因诱发肿瘤抗原 病毒诱发肿瘤抗原 自发肿瘤抗原 胚胎抗原肿瘤免疫专题知识讲座第6页(一)肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA） 指仅表示于肿瘤细胞表面，而不存在于正常细胞上抗原 高特异性TSA：理化原因诱发TSA 低特异性TSA：病毒诱生TSA 因这类抗原是经过动物肿瘤移植排斥试验发觉和证实，又称肿瘤特异性移植抗原（ tumor specific transplantation antigen, TSA TSTA）肿瘤免疫专题知识讲座第7页肿瘤免疫专题知识讲座第8页（1

3、）理化原因诱发TSA 化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等 物理致癌原因：紫外线、X-射线等 肿瘤免疫专题知识讲座第9页这类抗原是嵌合在肿瘤细胞双层类脂膜中糖蛋白，有较强免疫原性，易被宿主免疫系统识别和排斥 理化原因诱发肿瘤抗原，在不一样种系、同种系不一样宿主、甚至同一宿主不一样部位，其肿瘤抗原特异性各异这类抗原特点是：个体特异性强肿瘤免疫专题知识讲座第10页（2）病毒诱发肿瘤抗原各种肿瘤发生与病毒感染有亲密关系前病毒基因整合到宿主细胞基因组中，进而生成病毒基因编码蛋白，并以病毒肽MHC I类分子复合物形式表示于肿瘤细胞表面病毒诱发肿瘤抗原与理化原因诱发不一样，其无种系、个体和器官特异性，但含

4、有病毒特异性肿瘤免疫专题知识讲座第11页当前发觉一些肿瘤发生与病毒感染有亲密关系 乙型、丙型肝炎病毒 原发性肝癌 人乳头状瘤病毒 宫颈癌 EB病毒 鼻咽癌 人类嗜T细胞病毒 成人T细胞白血病肿瘤免疫专题知识讲座第12页（3）癌基因和突变型抑癌基因表示肿瘤抗原在一些特定条件下，原癌基因可被激活，抑癌基因发生突变，由此出现异常表示产物可造成正常细胞癌变 癌基因编码蛋白-ras 突变抑癌基因编码蛋白-p5 染色体易位产生融合蛋白-bcr-abl肿瘤免疫专题知识讲座第13页（二）肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen, TAA)非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表示，但

5、在细胞癌变时表示量显著增加一类抗原肿瘤细胞表示TAA仅表现为量改变，而无严格肿瘤特异性。如胚胎抗原等肿瘤免疫专题知识讲座第14页人类常见肿瘤抗原一、胚胎抗原（embryonic antigen）胚胎发育阶段由胚胎组织产生正常成份，出生后可能因编码该抗原基因受阻遏而逐步消失，细胞癌变时重新产生或重新合成，表示于瘤细胞表面或分泌于血清中，成为临床诊疗肿瘤一个主要辅助指标。肿瘤免疫专题知识讲座第15页1）甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生正常成人血清中含量极少（500 ng/ml AFP是原发性肝癌早期筛查、诊疗、观察疗效及监视复发一项主要

6、指标肿瘤免疫专题知识讲座第16页2）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）膜结合型胚胎抗原结肠、直肠、食道、胃、肝等处发生肿瘤时，可检出CEA，可辅助诊疗，但特异性不高正常浓度: 10 ng/ml，有症状病人浓度高于正常5 -10倍主要用于辅助诊疗，分期和预后，检测治疗效果和检测肿瘤复发肿瘤免疫专题知识讲座第17页二、分化抗原 细胞在分化成熟不一样阶段出现抗原，不一样起源、不一样分化阶段细胞表示不一样分化抗原。三、癌基因高表示抗原 一些肿瘤细胞癌基因表示产物与原癌基因表示产物仅有量差异而没有质改变四、过量或异常表示糖脂和糖蛋白抗原 一些肿瘤表示过量或结构异常糖脂

7、和糖蛋白肿瘤免疫专题知识讲座第18页 第二节 机体抗肿瘤免疫学效应机制肿瘤免疫专题知识讲座第19页机体抗肿瘤免疫学效应机制十分复杂，包含天然免疫和取得性免疫，二者共同参加机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱肿瘤，非特异性免疫应答可能含有更主要意义机体对肿瘤免疫应答应包含体液免疫和细胞免疫两方面，普通认为，以细胞免疫为主肿瘤免疫专题知识讲座第20页特异性抗肿瘤免疫（一）细胞免疫机制 1CD4T细胞 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参加抗肿瘤效应 含有MHC II类分子限制杀瘤作用 释放各种CK 增强CTL功效肿瘤免疫专题知识讲座第

8、21页2CD8+T细胞 经过Ag受体识别肿瘤细胞上特异性Ag 直接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） 活化CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀伤肿瘤细胞肿瘤免疫专题知识讲座第22页（二）体液免疫机制1. 补体系统溶细胞效应 2抗体依赖细胞介导细胞毒ADCC作用3抗体免疫调理作用 4抗体封闭作用5抗体干扰粘附作用 肿瘤免疫专题知识讲座第23页非特异性抗肿瘤免疫（一）NK细胞杀瘤效应 无需抗原致敏直接杀伤瘤细胞，不受MHC限制，视为机体抗肿瘤第一道防线肿瘤免疫专题知识讲座第24页（二） M杀瘤效应处理和呈递肿瘤Ag激活T细胞产生特异性抗肿瘤免疫应答 M上FcR + 特异性AbADCC杀瘤

9、细胞 M活化释放蛋白水解酶和TNF、NO等细胞毒性因子直接或间接杀瘤细胞肿瘤免疫专题知识讲座第25页（三）+T细胞杀瘤效应不受MHC限制，直接杀伤肿瘤细胞，同NK细胞一样被视为机体抗肿瘤第一道防线（四）树突状细胞含有很强抗原呈递作用，显著刺激未致敏T细胞活化增殖肿瘤免疫专题知识讲座第26页 第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击机制肿瘤免疫专题知识讲座第27页与肿瘤细胞相关原因（一）肿瘤抗原免疫原性弱及抗原调变多数肿瘤细胞仅表示低水平TSA或TAA，且免疫原性很弱，故肿瘤生长早期不足以刺激机体产生足够强度免疫应答机体对肿瘤抗原免疫应答可造成肿瘤细胞表面抗原降低或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称

10、为“抗原调变”肿瘤免疫专题知识讲座第28页（二）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭”“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被一些非特异性成份覆盖 血清中存在封闭因子，可封闭瘤细胞表面抗原决定基或效应细胞抗原识别受体，使瘤细胞逃脱效应细胞识别和杀伤肿瘤免疫专题知识讲座第29页（三）MHC分子表示异常一些肿瘤细胞表面MHC类分子表示降低或缺失，造成抗原递呈功效障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应肿瘤免疫专题知识讲座第30页（四）肿瘤细胞缺乏协同刺激分子一些肿瘤细胞虽可表示MHC类分子和肿瘤抗原，但B7等共刺激分子表示低下或缺乏，不能诱导机体产生有效免疫应答肿瘤免疫专题知识讲座第31页（五）肿瘤

11、细胞分泌免疫抑制性因子肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-等细胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫专题知识讲座第32页（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡肿瘤细胞可表示FasL，活化肿瘤特异性T细胞高表示Fas，二者结合介导肿瘤抗原特异性T细胞凋亡肿瘤细胞高表示癌基因（Bcl-2），这些分子能抵抗由活化CTL介导瘤细胞凋亡，利于瘤细胞增生瘤细胞内一些Fas信号转导分子缺点，抵制FasL-Fas路径介导细胞凋亡肿瘤免疫专题知识讲座第33页与宿主相关原因 （一）机体免疫系统功效低下（二）肿瘤直接或间接抑制机体免疫功效肿瘤免疫专题知识讲座第34页 第五节 肿瘤免疫学治疗肿瘤免疫专题知识讲座第35页

12、肿瘤免疫学治疗基础标准：提升肿瘤细胞免疫原性和对效应细胞杀伤敏感性激发和调动机体免疫系统，增强机体抗瘤免疫应答在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等肿瘤免疫专题知识讲座第36页一、主动免疫治疗（一）非特异性主动免疫治疗应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和左旋咪唑等含有佐剂作用免疫调整剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化，增强其抗肿瘤免疫效应肿瘤免疫专题知识讲座第37页（二）特异性主动免疫治疗应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原肽疫苗刺激机体免疫系统，激发或增强机体抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发肿瘤免疫专题知识讲座第38页第

13、一代疫苗（以完整病原体与毒素制备疫苗） 死疫苗、减毒活疫苗、类毒素第二代疫苗（组分疫苗） 亚单位疫苗、多糖交联疫苗、 合成肽疫苗、基因工程疫苗第三代疫苗 核酸疫苗、基因疫苗、DNA疫苗肿瘤免疫专题知识讲座第39页二、免疫导向治疗（target immunotherapy）化疗药品、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都含有很强杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常细胞，造成不良反应或毒副作用。利用高度特异性抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞常见细胞毒性物质有：放射性核素(131I)、抗肿瘤药品(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(白喉毒素、绿脓杆菌外毒素）等肿瘤免疫专题知识

14、讲座第40页三、过继免疫治疗( adoptive immunotherapy)向肿瘤患者体内输注含有抗瘤活性免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应肿瘤免疫专题知识讲座第41页 淋巴因子活化杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell, LAK细胞）高浓度IL-2刺激来自患者或正常人外周血淋巴细胞。主要以活化NK细胞为主肿瘤免疫专题知识讲座第42页 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）在实体瘤瘤体局个别离淋巴细胞，体外培养经加IL-2刺激后取得更强特异性肿瘤杀伤活性。其细胞主要是特异性Tc肿瘤免疫专题知识讲座第43页 CD3抗体活化杀伤细胞 (CD3 antibody activated killer cell, CD3AAK)使用CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞肿瘤免疫专题知识讲座第44页四、细胞因子治疗应用最广泛、疗效最明确一类生物反应调整剂。 以细胞因子为主生物治疗也是一个整体性辅助治疗伎俩，适于去除为数不多散在