烷化剂专题知识讲座

1、烷化剂专题知识讲座烷化剂专题知识讲座第1页2第一节：概述 （Introduction）癌症恶性肿瘤，由癌细胞引发：源于宿主细胞，却脱离了正常细胞受到调控装置“束缚”，所以癌细胞也可称为“恶性变”宿主细胞 癌细胞 正常细胞非控制增殖 受控含有浸润性 空间关系一直维持恒定含有转移性 不存在烷化剂专题知识讲座第2页3癌（carcinoma): 由上皮组织所引发恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织相关。肉瘤（Sarcoma): 由中胚组织所引发恶性肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及相关组织形成相关。母细胞瘤（Blastoma): 来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织 恶性肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤

2、，肌母细胞瘤。白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成降低。肿 瘤 分 类 *严重威胁人类健康常见病和多发病* 死亡率高烷化剂专题知识讲座第3页4What Causes Cancer?Besides heredity, scientific studies point to the existence of three main categories of factors that contribute to the development of cancer: chemicals (e.g., from smoking

3、or diet)radiationand viruses or bacteria.烷化剂专题知识讲座第4页5Cancer Prevention 1 in 3 cancer cases are preventable Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regularly Dont overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warnin

4、g signs烷化剂专题知识讲座第5页6作用于不一样时期药品烷化剂专题知识讲座第6页7基础研究推进药品发展对肿瘤特征研究和分子生物学、细胞生物学研究进展提供新方向和新作用靶点细胞增殖动力学研究细胞周期中不一样时期对药品敏感性不一样，为临床采取联适用药和设计合理治疗方案提供依据如：Herceptin,单抗药品，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊马替尼)，慢性粒细胞白血病治疗 白血病疫苗等研制烷化剂专题知识讲座第7页8抗肿瘤药品分类（靶点） 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功效药品 干扰DNA和核酸合成药品 抗有丝分裂，影响蛋白质合成药品-周期特异性药品-周期非特异性药品烷化剂、铂络合物、抗生素

5、、DNA Topo异构酶抑制剂抗代谢药品 烷化剂专题知识讲座第8页9抗肿瘤药分类-(作用原理和起源) 烷化剂、 抗代谢药品、 抗肿瘤抗生素、 抗肿瘤植物药有效成份、 抗肿瘤金属化合物 等烷化剂专题知识讲座第9页10烷化剂(Alkylating Agents)定义 在体内能形成离子、缺电子活性中间体 或其它活性亲电基团 化合物作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有丰富电子基团（氨基、羟基、羧基等）发生共价键结合，使生物大分子丧失活性或断裂烷化剂专题知识讲座第10页11 烷化剂(Alkylating Agents)DNA复制 转录肿瘤细胞生长DNA双螺旋结构DNA烷化剂共价键结合或交联X

6、 烷化剂专题知识讲座第11页12烷化剂毒副作用属于细胞毒类药品细胞毒作用 快速分裂中恶性细胞 占优势对增生较快正常细胞，也有抑制作用骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞选择性差，毒性严重严重毒副作用 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等烷化剂专题知识讲座第12页13烷化剂分类结构氮芥类乙烯亚胺类（乙撑亚胺）磺酸酯及多元醇类亚硝脲类金属铂类配合物烷化剂专题知识讲座第13页14盐酸氮芥Chlormethine HydrochlorideMechlorethamine烷化剂专题知识讲座第14页15 氮芥类-发觉-芥子气硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气）WWI 毒气烷化剂专题知识讲座第15页16硫 芥1

7、919年时发觉它能引发白血球降低 烷化剂毒剂烷化剂专题知识讲座第16页17发觉芥子气对淋巴癌有治疗作用缺点: 毒性大，不可能药用烷化剂专题知识讲座第17页181946: 发觉硫芥衍生物-氮芥能降低大鼠肿瘤生长1949: 盐酸氮芥，FDA同意用于临床氮芥Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine 烷化剂专题知识讲座第18页19抗肿瘤活性个别改进药品在体内吸收、分布和稳定性，提升选择性载体个别烷化剂个别结构特点烷化剂专题知识讲座第19页20作用机制 乙撑亚胺离子 Guanine，N-7鸟嘌啉烷化剂专题知识讲座第20页21DNA st

8、randReplicationimpairedDrugDrugDNA半保留复制烷化剂专题知识讲座第21页22氮芥-缺点只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服选择性差毒性大（尤其是对造血器官）烷化剂专题知识讲座第22页23结构改造 氮芥为先导化合物 降低其毒性作用降低氮原子上电子云密度来降低氮芥反应性 同时，也降低了氮芥抗瘤活性 乙撑亚胺离子烷化剂专题知识讲座第23页24关键是选择性问题理想药品药品与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用经过改变载体个别不但影响氮芥药品化学与生物学性质同时赋予不一样药代动力学性质 烷化剂专题知识讲座第24页25结构改造改变R基团芳香氮芥芳香环取代结

9、构中脂肪烃甲基作用机制发生改变SN1烷化剂专题知识讲座第25页26临床用途治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌构效关系羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好芳香氮芥例子苯丁酸氮芥烷化剂专题知识讲座第26页27黑色素瘤需较多苯丙氨酸2 2 美法伦（溶肉瘤素） 氮甲（中国） CHO 异溶肉瘤素结构改造-引入天然氨基酸烷化剂专题知识讲座第27页28其它天然成份如嘧啶、氨基酸、糖、以及甾体化合物等也都可作为氮芥载体乌拉莫司汀Uramustine苯丁酸氮芥Chlorambucil瘤可宁 烷化剂专题知识讲座第28页29 皮质激素能被肿瘤细胞选择性摄取 泼尼莫司汀Prednimustine 磷酸雌莫司汀烷

10、化剂专题知识讲座第29页30环磷酰胺 Cyclophosphamid烷化剂专题知识讲座第30页31结构特点载体个别在氮芥氮原子上连接一个吸电子环状磷酰胺内酯药效个别氮芥结构烷化剂专题知识讲座第31页32 氮芥结构修饰环磷酰胺 研究发觉肿瘤组织中磷酰胺酶高于正常组织, 提升选择性 环磷酰胺 Cyclophosphamide研究表明不是磷酰胺酶而是肝酶细胞色素P450氧化酶活化了环磷酰胺烷化剂专题知识讲座第32页33代谢较强烷化剂无毒代谢物，正常组织中进行肝 P450酶肝醛氧化酶酶烷化剂专题知识讲座第33页34抗瘤谱用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等对乳腺癌、卵

11、巢癌、鼻咽癌等有效毒性比其它氮芥小一些病人发觉有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛相关烷化剂专题知识讲座第34页35 抗肿瘤药品 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功效药品 干扰DNA和核酸合成药品 抗有丝分裂，影响蛋白质合成药品-周期特异性药品-周期非特异性药品烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂抗代谢药品烷化剂专题知识讲座第35页36 铂络合物顺 铂1969年报道被偶然发觉一类广谱抗肿瘤药品抗癌药里青霉素烷化剂专题知识讲座第36页37B. Rosenberg,物理学家,烷化剂专题知识讲座第37页38发觉1969年首次报道,顺铂对动物肿瘤有强烈抑制作用引发大家对金属配合物抗肿瘤研

12、究重视铂、锗、铑、钌、锡等化合物均含有抗肿瘤活性成为活跃领域之一烷化剂专题知识讲座第38页39Cisplatin: 作用机制Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+ 2H2O Cisplatin Reactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrandCisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configurationReplacement of chloride by water yields

13、a positively charged reactive complexReacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins烷化剂专题知识讲座第39页40作用机制扰乱了DNA正常双螺旋结构使其局部变性而失去复制能力(a) Interstrand cross-link(b) 1,2-intrastrand cross-link(c) 1,3-intrastrand cross-link(d) protein-DNA cross-link鳌合环烷化剂专题知识讲座第40页41不足之处水溶性差注射给药，制成甘露醇和氯化钠冷

14、冻干燥粉毒副作用大严重肾、胃肠道、神经毒性等烷化剂专题知识讲座第41页42研究方向寻找高效、低毒药品研究构效关系探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制结构改造用不一样胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸根（有机及无机酸）与铂（II）络合，形成一系列铂配合物烷化剂专题知识讲座第42页43卡铂(碳铂)Carboplatin,80年代 肾毒性、消化道反应及耳毒性均较低烷化剂专题知识讲座第43页44Oxaliplatin,1996上市LobaplatinNedaplatin奥沙利铂,第一个手性铂配合物第一个对结肠癌有效铂烷化剂对Cisplatin和Carboplatin耐药肿瘤株都有显著抑制作用烷化剂专题知

15、识讲座第44页45小 结重点药品环磷酰胺(氮芥)顺铂烷化剂类别及作用机制烷化剂专题知识讲座第45页46抗肿瘤药品分类（靶点） 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功效药品 干扰DNA和核酸合成药品 抗有丝分裂，影响蛋白质合成药品-周期特异性药品-周期非特异性药品烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂抗代谢药品 烷化剂专题知识讲座第46页47第二节抗代谢药品Antimetabolic Agents烷化剂专题知识讲座第47页48 代谢拮抗(Woods-Fields学说)化合物(药品)与生物体内基础代谢物结构有某种程度相同与基础代谢物竞争性或干扰基础代谢物被利用形成伪生物大分子 掺入生物大分子合成 造成“致死合成” 影响细胞生长抗代谢药品定义烷化剂专题知识讲座第48页49抗(肿瘤)代谢药品定义经过抑制DNA合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路径 抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径 造成肿瘤细胞死亡抗肿瘤药品 叶酸 烷化剂专题知识讲座第49页50抗代谢药品 vs 烷化剂 共同点:抑制DNA合成, 致肿瘤细胞死亡 烷化剂:与生物大分子中富电子基团 发生共价结合（烷基化），使其丧失活性 烷化剂专题知识讲座第50页51抗代谢药品介绍在