平滑肌肉瘤专题知识讲座

1、平滑肌肉瘤专题知识讲座平滑肌肉瘤专题知识讲座第1页概述一、定义 平滑肌肉瘤（LMS）是含有明确平滑肌特点细胞组成恶性间充质肿瘤，大多数起源于血管壁，尤其是静脉血管壁，或起源于立毛肌平滑肌细胞，占STS10%。二、发病部位 泌尿道、腹膜外、胃肠道、皮肤、表浅软组织、四肢深部深部间室三、分类 皮肤及皮下平滑肌肉瘤、血管起源平滑肌肉瘤、深部组织平滑肌肉瘤 平滑肌肉瘤专题知识讲座第2页遗传学特征细胞遗传学分子遗传学平滑肌肉瘤专题知识讲座第3页一、细胞遗传学： 核型大多复杂，缺乏一致性表现，不一样亚型核型也无显著差异。1、常见染色体丢失区域 3p2-23、8p21-pter、13q2-13、13q32-

2、qter 常有多出1q21-31区域2、常有染色体数目改变 多出1、15、17、19、20、22和X染色体； 丢失1q、2、4q、9p、10、11q、13q、16 染色体扩增区域：1q21、5p14-pter、13q31、17p11和20q133、染色体改变与肿瘤体积相关 较小肿瘤：16p、17p扩增 较大肿瘤：6q、8q扩增 (pter:短臂末端，qter:长臂末端，ter:末端)平滑肌肉瘤专题知识讲座第4页二、分子遗传学 1、LMS与RB1基因相关，而RB1基因位于13号染色体，恰与13号基因丢失一致。 2、在Rb-cyclinD路径上基因和蛋白质有异常表示。如Rb1、CDKN2A、CCN

3、D1、CCND3 3、几条相互依赖相互连接主要基因路径在LMS生物特征中起关键作用，但不是十分明确，如：TP53、MDM2、CDKN2A平滑肌肉瘤专题知识讲座第5页TP531、位置： 位于17p13。2、作用： 编码含有抗细胞增殖活性核酸蛋白，生理下不会出现，当DNA受损时，使细胞停于G1/S期，使细胞修复后继续进入细胞周期。平滑肌肉瘤专题知识讲座第6页TP533、异常机制： 最保守基因结构域（外显子5和8之间）发生错意突变，使TP53结构改变，使其抑制肿瘤活性功效受到抑制。4、突变发生率： 关于过分表示发生率从17%62%，位点突变率为13%43%,发生率不一样可能与LMS解剖部位，肿瘤分期

4、分级，以及原发和转移相关。平滑肌肉瘤专题知识讲座第7页Konomoto关于TP53研究发觉1、深部和表浅LMSTP53畸变率分别为40.9%和60.0%。2、每一个类型LMSTP53改变是相同。3、TP53异常深部组织平滑肌肉瘤患者愈后比TP53正常差，且均死于LMS。平滑肌肉瘤专题知识讲座第8页MDM21、位置：12q13-142、编码蛋白：mdm23、表示部位：人体许多器官都有表示，以骨骼肌中最多4、作用：该基因扩增与肿瘤转移亲密相关平滑肌肉瘤专题知识讲座第9页TP53与MDM2关系可影响细胞增殖1、野型p53蛋白水平升高可激活蛋白转录，增加MDM2基因表示。2、mdm2蛋白经过与p53形

5、成复合体而抑制p53蛋白功效，从而细胞不停增殖。LMS进展伴随多基因改变和突变，其中最常见为TP53与MDM2表示，但详细机制不明确。平滑肌肉瘤专题知识讲座第10页免疫组织化学特征平滑肌肉瘤专题知识讲座第11页大多数软组织平滑肌肉瘤SMA、结蛋白和hcaldesmon呈阳性，但不具备平滑肌特异性，两种阳性比一个阳性更支持LMS。“去分化”区域可表现为SMA和结蛋白阳性，但当肿瘤全部区域呈阴性应对平滑肌肉瘤诊疗持怀疑。最少局灶阳性标识物有：角蛋白、EMA、CD34、和S-100蛋白若不具备形态特征，不应只依据免疫组化结果诊疗LMS。免疫组化平滑肌肉瘤专题知识讲座第12页治疗平滑肌肉瘤专题知识讲座

6、第13页治疗手术治疗是治愈LMS惟一路径。放射治疗软组织肉瘤之目标是控制疾病进展,保护器官功效，降低局部复发,但放疗不能提升总生存 化疗适合用于不能完全手术切除转移性 LMS 2 。所以，在多数情况下，化疗目标只是姑息治疗。有研究提醒，吉西他滨联合多西他赛方案一线治疗转移性腹膜后平滑肌肉瘤（RLMS） 有效，不良反应可耐受，可在临床研究中深入尝试。靶向治疗平滑肌肉瘤专题知识讲座第14页临床二期研究(pazopanib单药)：STS分类一阶段（17人，12周）二阶段（37人，12周）PFSPFS平滑肌肉瘤3人继续18/41 44%1人个别缓解所选病人：中高级进展期期LMS，不宜细胞毒性药品化疗或

7、少于三次细胞毒化疗且病情继续进展。结论：以往全部阴性和阳性试验结果相比PFS以及OS均延长，有很好治疗效果。帕唑帕尼可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体，II期临床试验发觉该药对LMS和滑膜肉瘤有效。平滑肌肉瘤专题知识讲座第15页多中心期随机临床试验深入证实了临床效果，治疗组和抚慰剂组无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。即使总缓解率仅为 6 ，但多达 67患者病情稳定。研究提醒，若患者拥有良好身体情况、使用较少种类系统治疗药品、有较低肿瘤等级、正常血红蛋白水平可取得更长无疾病进展期（PFS）。平滑肌肉瘤专题知识讲座第16页pazopanib用于平滑肌肉瘤治疗案例case 1

8、女性48岁诊疗：子宫多发平滑肌肉瘤处理：子宫全切，47个月后出现了肺转移以及骨盆转移。肺部转移经过VATS切除，骨盆处疼痛经过吉西他滨+多西他赛治疗并配合放疗来控制。后续：骨盆处疼痛加剧，服用pazopanib，800mg/天，疼痛显著缓解，连续12个月无显著临床症状。12个月之后，骨盆上肿瘤继续增大，疼痛再发，pazopanib停用。(1)(1): Inoue K, Tsubamoto H, Tomogane Y, Kamihigashi M, Shibahara H.Pazopanib-mediated long-term disease stabilization after resec

9、tion of a uterineleiomyosarcoma metastasis to the brain: A case report. Gynecol Oncol Rep. Jun 11;17:60-4. doi: 10.1016/j.gore.06.001. eCollection Aug. PubMedPMID: 27617285; PubMed Central PMCID: PMC5004252.平滑肌肉瘤专题知识讲座第17页case 2女性53岁诊疗：子宫平滑肌肉瘤治疗：子宫全切后续：肺部转移，17个周期吉西他滨+多西他赛，以及两周期阿霉素化疗，肺部转移病灶扩充，并出现新发病灶

10、。pazopanib600mg/天，口服，肺部病灶中心出现坏死，连续44周无显著疾病进展。后肺部病灶进展，停用pazopanib。(2)(2): Nagamata S, Ebina Y, Yamano Y, Miyamoto T, Nishijima M, Yamada H. A Case ofUterine Leiomyosarcoma with Long-Term Disease Control by Pazopanib. Kobe J Med Sci. Jul 5;62(2):E45-8. PubMed PMID: 27578036.初始8周26周44周后平滑肌肉瘤专题知识讲座第18页B

11、enson C elt.关于pazopanib用于非子宫平滑肌肉瘤治疗研究(3)研究对象：39例子宫平滑肌肉瘤，95例平滑肌肉瘤。(3): Benson C, Ray-Coquard I, Sleijfer S, Litire S, Blay JY, Le Cesne A, Papai Z, Judson I, Schffski P, Chawla S, Gil T, Piperno-Neumann S, Marraud S, Dewji MR, van der Graaf WT. Outcome of uterine sarcoma patients treated with pazopan

12、ib: Aretrospective analysis based on two European Organisation for Research andTreatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) clinicaltrials 62043 and 62072. Gynecol Oncol. Jul;142(1):89-94. doi: 10.1016/j.ygyno.03.024. Epub Apr 29. PubMed PMID: 27012429.平滑肌肉瘤专题知识讲座第19页conclu

13、sion:非子宫源性软组织肉瘤与发生于子宫软组织肉瘤经pazopanib治疗后效果无显著差异。及非子宫源性软组织肉瘤一样可获益于pazopanib治疗。(3)(3): Benson C, Ray-Coquard I, Sleijfer S, Litire S, Blay JY, Le Cesne A, Papai Z, Judson I, Schffski P, Chawla S, Gil T, Piperno-Neumann S, Marraud S, Dewji MR, van der Graaf WT. Outcome of uterine sarcoma patients treate

14、d with pazopanib: Aretrospective analysis based on two European Organisation for Research andTreatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) clinicaltrials 62043 and 62072. Gynecol Oncol. Jul;142(1):89-94. doi: 10.1016/j.ygyno.03.024. Epub Apr 29. PubMed PMID: 27012429.平滑肌肉瘤专题

15、知识讲座第20页pazopanib配合局部热疗对胸壁LMS治疗患者：女性49岁前期治疗：（1）阿霉素+环磷酰胺，三周期（2）多西他赛+吉西他滨，两周期（3）以上两种方案治疗后疾病进展，进而选取pazopanib（降低肿瘤血供）+局部热疗（增加肿瘤氧耗）结果：两月后胸部CT提醒胸壁LMS缩小，但胸壁皮肤出现10*10cm缺损，肺部转移增多。（5）pazopanib+局部热疗使用前 pazopanib+局部热疗使用两月后（5）Lee SY, Lee NR. Positive response of a primary leiomyosarcoma of the breastfollowing sa

16、lvage hyperthermia and pazopanib. Korean J Intern Med. Apr 15.doi: 10.3904/kjim.242. Epub ahead of print PubMed PMID: 27079325.平滑肌肉瘤专题知识讲座第21页时间：.05.11人数：共43名STS患者，其中9名LMS治疗：800mg/天，口服，直至病情进展结果：9名LMS中，1人个别恢复（PR），6人病情稳定（SD），2人病情进展（PD）（4）KwaiHanYoo elt关于pazopanib对转移性STS单药疗效（4）Yoo KH, Kim HS, Lee SJ, Park SH, Kim SJ, Kim SH, La Choi Y, Shin KH, Cho YJ,Lee J, Rha SY. Efficacy of pazopanib monotherapy in patients who had been heavilypr