2022医学课件噬血细胞综合征(2013-06-30)

1、 2022-6-15噬血细胞综合征hemophagocytic syndrome 何 志 旭贵阳医学院附属医院儿科第一页，共三十四页。噬血细胞综合症hemophagocytic syndrome，HPS 亦称：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 hemophagocyticlymphohistocytosis； 噬血细胞性网状细胞增生症 (hemophagocytic reticulosis) Risdall等于1979年首先由报告。 是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免 疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病。特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。第二页，共三十四页。综 述噬血

2、细胞综合症 一种与急性病毒感染有关的良性噬血组织细胞增生。 是血液内科一种少见的疾病 不是遗传性疾病 病因：可能是感染、药物或肿瘤引起，多发于儿童。 第三页，共三十四页。特点：为单核-巨噬细胞增生活泼，并有明显的吞噬红细胞现象。患者多有明显高热，肝、脾和淋巴结肿大，患者有贫血现象，白细胞明显减少，分类可见淋巴细胞明显增高，易见异淋。血小板常减低。 较大的有血液专科的医院均可以治疗，但是目前无哪一家医院能保证百分之百治愈该病，治疗费用较高。第四页，共三十四页。综 合 症 分 类 一类： 为原发性或家族性HPS，遗传性占主要因素， 为常染色体隐性遗传病。发病和病情加剧常与 感染有关。 二类： 为继

3、发性HPS ，主要由感染及肿瘤所致。 分为： 感染相关性HPS，多与病毒感染有关，亦称病毒相关性HPS。 者称肿瘤相关性HPS，多由肿瘤引起。第五页，共三十四页。流 行 病 学 以儿童多见，男性多于女性。 儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45。第六页，共三十四页。病 因 和 发 病 机 制 病因： HPS可以看作细胞因子病或巨噬细胞激活综合征。 1、反响性T细胞Th1和Tc和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子PIF激活巨噬细胞。 2、恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细

4、胞因子如-干扰素，诱发临床综合征，称之为副新生物综合征。第七页，共三十四页。 高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子PIF为HPS的始动因素。IFN和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN-、TNF和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体sIL-2R的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反响的“阻断因子导致继发性免疫缺陷状态。第八页，共三十四页。 HPS患者血细胞减少的因素：噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子

5、的产生，诸如-干扰素、肿瘤坏死因子TNF和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。 第九页，共三十四页。 存在免疫调节障碍或免疫失衡； 淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反响性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞， 尤其如-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞； 遗传因素影响机体对感染的反响方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常； HPS 的 发 病 机 制第十页，共三十四页。 存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR 链重排，亦有

6、报道TCR 基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生从良性到新生物前期或明显的恶性增殖伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反响导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AH。第十一页，共三十四页。 噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPSFHL之外，可分为原发性原因不明或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定

7、，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPSIAHS中多见病毒尤其是EB病毒和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤T-和B-细胞型，Ki-1阳性大细胞淋巴瘤即间变性大细胞淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。第十二页，共三十四页。潜 在 性 疾 患 有 感染 病毒EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒等；细菌伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球

8、菌、肺炎球菌；支原体；真菌念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；立克次体恙虫病、Q热等；原虫利什曼原虫、疟原虫 新生物 骨髓增生异常综合征MDS、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。 免疫介导性疾病 系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节病、 炎性肠病等。 免疫缺陷状态 免疫抑制剂和或细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋病、 X-联淋巴增生综合征。 其他 ：坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过量等。第十三页，共三十四页。病 理 骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞，吞

9、噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞，成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。 吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。第十四页，共三十四页。临 床 表 现家族性噬血细胞综合征 发病年龄一般早期发病，70发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性 HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。病症体征，病症多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经病症。发热持续，

10、亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的病症一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的病症多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。第十五页，共三十四页。继发性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征IAHS 严重感染引起的强烈免疫反响，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPSVAH，

11、但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现如前所述外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。第十六页，共三十四页。 肿瘤相关性噬血细胞综合征 本病分为两大类： 一类：是急性淋巴细胞白血病急淋相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤mediactinal germ cell tumor也常发生继发性HPS。 第二类：是淋巴瘤相关的HPSlymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS，淋巴瘤

12、常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。第十七页，共三十四页。实验室和其他检查血象 多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。第十八页，共三十四页。 骨髓象 骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反响性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续屡次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨

13、髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。第十九页，共三十四页。 高细胞因子血症 在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见以下因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体sIL2、-干扰素IFN-、肿瘤坏死因子TNF等。 血脂 可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。第二十页，共三十四页。 肝功能 转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身

14、感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。 凝血象 在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，局部凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。第二十一页，共三十四页。 脑脊液 中等量的细胞增多5-50106/L，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。 免疫学检查 家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 影像检查 局部病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或及水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。第

15、二十二页，共三十四页。诊 断诊断标准：发热超过1周，顶峰38.5；肝脾肿大伴全血细胞减少累及2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常；肝功能异常血LDH正常均值3SD，一般1000UL及凝血功能障碍血纤维蛋白原1.5gL，伴高铁蛋白血症正常均值3SD，一般1000ngml；噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞3，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。第二十三页，共三十四页。鉴 别 诊 断 鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族

16、性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，那么多考虑为继发性HPS。在28岁之间发病者，那么要根据临床表现来判断，如果还难肯定，那么应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病恶组相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈爆发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，那么先考虑为恶组为宜；否那么应诊断为HPS。第二十四页，共三十四页。并发症并发症： 出血 感染 多脏器功能衰竭和DIC。第二十五页，共三十四页。治 疗治 疗：原发性HP

17、S或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗 和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以根底病与HPS并重。 家族性噬血细胞综合征 a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤MTX及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白ATG亦可诱导缓解。第二十六页，共三

18、十四页。c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等1986首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的 HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后。d治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案HLH94：地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2，连用 3周，第4周起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年。有神经病症

19、者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS，那么在8周治疗后根据病情停止治疗。第二十七页，共三十四页。 继发性噬血细胞综合征继发性HPS针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；静脉滴注大剂量丙种球蛋白多用于VAHS；抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；第二十八页，共三十四页。为抑制或减少淋巴因子的供给源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依

20、托泊甙VP16治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析说明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；骨髓扫荡性根治性治疗和异基因骨髓移植allo-BMT或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。第二十九页，共三十四页。肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案 决定于疾病的类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，那么治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解那么应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS那么应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述 HLH94方案。第三十页，共三十四页。预 后 Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.000 1)、血小板进行性减少(P=0.001 5)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)(FDP10 g/ml)，铁蛋白500 ng/ml和2微球蛋白(3.0 g/ml)增高，贫血(Hb100 g/L)伴血小板减少(50 pg/ml 生存期最短。Ohga指出血清IFN-值为反映HPS病情开展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS 32例，其中IFN-值29/32例、