鬼臼毒素课件

1、 鬼臼毒素及其衍生物抗肿瘤 作用的构效关系分析1内容提要一 肿瘤疾病、抗肿瘤药简介和研究趋势二 鬼臼毒素及其衍生物抗肿瘤的构效关系分析2 根据我国卫生部2005年统计资料，我国每年新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中106万左右为恶性肿瘤新生患者，同时全国约有268.5万的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤约有148.5万左右。美国癌症学会(ASC)统计，2006年美国有140万人诊断为癌症，约56.48万人(平均每天1500多人）死于癌症。 2007年全球癌症新发病人数超过1200万，死亡650万，患病人数超过2200万。2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数30

2、00万。癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。1.1 现状： 3。1.3 抗肿瘤药物的分类1.根据药物化学结构和来源分： (1)烷化剂;(2) 抗代谢物;(3)抗肿瘤抗生素;(4)抗肿瘤植物药;(5)杂类:铂类配合物、酶和激素类等.2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类: (1)干扰核酸生物合成的药物;(2)直接影响DNA结构与功能的药物;(3)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物；(4)干扰蛋白质合成与功能的药物;3.根据药物作用的周期或时相特异性分类: (1)细胞周期非特异性药物；(2)细胞周期(时相)特异性药物;5信号传导阻滞剂高选择性的细胞毒性药物实体肿瘤的分化诱导剂癌化学预防药细胞凋亡诱导剂放化

3、疗保护剂1.4 抗肿瘤药物的发展趋势与方向6一 鬼臼毒素及其衍生物抗肿瘤的构效关系分析1. 背景2. 鬼臼毒素衍生物的合成3. 构效分析7 鬼臼毒素(podophyllotoxin,1)来源于盾叶鬼臼(podophyllum)的根茎提取物.早在19世纪初就被用于催吐、导泻和驱虫. 研究表明:盾页鬼臼具有抗有丝分裂活性,其活性成分为鬼臼毒素, 通过与微管蛋白结合进而阻微管蛋白聚合形成微管.但其水溶性差，毒性大,生物利用度低.1.背景 由于糖基的引入，它们的作用机制发生了变化，通过与拓扑异构酶结合，阻止完整DNA链的形成，发挥抗肿瘤作用。 化合物2、3和4在临床上用于治疗小细胞肺癌、白血病、乳腺癌

4、等并显现出良好的疗效，而依托泊苷更已成为肿瘤的一线药，常与其它抗肿瘤药联合用药。 但是这些化合物抗癌谱窄, 存在骨髓抑制、中性粒细胞减少症和恶心呕吐等毒副作用。 因此，进一步开发毒性小、疗效高的鬼臼毒素新型衍生物，是该类抗肿瘤药物研究的热点。10 有研究表明：希基鬼臼毒素7及其衍生物具有细胞毒性并能在细胞有丝分裂中阻止纺锤体的形成,因此合成了一系列6，7-二羟基-4-取代鬼臼毒素类似物。与相应的保持6，7-位为亚甲基二氧环结构的化合物相比，该系列化合物的活性明显降低。122.3 C环的修饰 目前，研究人员对鬼臼毒素的结构改造主要集中在 C环，进入临床应用的抗肿瘤药物依托泊苷、替尼泊苷和依托泊苷

5、磷酸盐便是此类衍生物。141）4位含氧衍生物15 其中25和26在治疗某些癌症的效果明显优于依托泊苷。将5-氟尿嘧啶与去甲基鬼臼毒素拼合得化合物27，其对特定肿瘤细胞的抑制率明显大于依托泊苷和5-氟尿嘧啶。将鬼臼毒素的4位通过连接臂与硫代秋水仙碱拼合得化合物28的抗癌作用弱于鬼臼毒素。提示并非所有化合物均可通过拼合原理连接不同抗肿瘤药物以达到协同作用。162）4位含氮衍生物 在鬼臼毒素(或4-去甲基鬼臼毒素)的4位引入三氮唑基团,得一系列4位氮衍生物，体外活性测试结果显示:化合物30、31对某些癌症细胞的抑制作用基本上优于依托泊苷。17 当在4位侧链引入5-氟尿嘧啶得到一系列取代衍射物，肿瘤细

6、胞活性测试结果发现显示该类化合物均具有较强的细胞毒性，且5-Fu的引入使鬼臼毒素类化合物的水溶性得到改善，有利于生物利用度的提高，如化合物32。 当在4位引入4-氨基甲酸酯得到一系列衍生物，其中化合物33的肿瘤细胞抑制活性和依托泊苷相似，但细胞毒性强于依托泊苷。随着酯侧链长度的延长，对某些肿瘤细胞的抑制作用下降。 当在4位引入4-氨基芳环得到一系列衍生物 ，如化合物34、35。芳环基团可增强化合物抗肿瘤活性，但非极性大基团的引入，也导致了生物利用度的下降。 18 目前对鬼臼毒素D环和E环的研究相对较少，通过打开D环，得到一系列细胞毒性较强的衍生物，活性浓度均较低，研究发现，9位为醛基或亚胺基，9位为酯基时，活性保持最好，如36.对于E环的改造，通过对依托泊苷的结构研究发现4为羟基时活性最好，通常做成前药，以增加吸收，提高疗效。此外，在峨参的中提取的鬼臼毒素类似物去氧鬼臼毒素37，证明具有良好的抗肿瘤活性。将化合物37的4引入哌啶衍生物，得到化合物38，可形成季铵盐，有望增加化合物的水溶性。20A环亚甲基二氧环的结构完整对保持活性很重要.C环4位是结构改造的主要部位,4位为构型较构型的化合物活性更强,该位置可以通过氮键或氧键引入糖配体或其他非糖结构.(3