肿瘤发生与免疫系统的关系

1、肿瘤发生与免疫系统的关系肿瘤发生与免疫系统的关系第1页美国 国家癌症法40周年抗癌挑战巨大18个月，23千克肿瘤疯长无度免疫系统在肿瘤发生过程中饰演何种角色？肿瘤发生与免疫系统的关系第2页主要内容一 肿瘤免疫监视假说二 肿瘤免疫编辑过程三 人体中的免疫编辑四 展望肿瘤发生与免疫系统的关系第3页1900s无法确证：免疫系统组成及功效知之甚少Paul Ehrlich首次提出：假如没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍一 肿瘤免疫监视假说 开启了机体免疫系统对肿瘤作用研究1 肿瘤免疫学开端肿瘤发生与免疫系统的关系第4页Burnet and Thomas提出假说1960s-1970s免疫系统认识极大进步；肿瘤

2、抗原发觉动物试验结果与假说不符：免疫缺点鼠与正常鼠肿瘤发生并无差异2 肿瘤免疫监视假说提出切除胸腺裸鼠免疫功效只是个别丧失；裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)；所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构Lloyd J. Old, , Annu. Rev. Immunol. 22:329360Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:127质疑肿瘤发生与免疫系统的关系第5页1990s免疫缺点鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用发觉3 肿瘤免疫监视取得必定肿瘤免疫监视重新被提出免疫系统为肿瘤生成外在抑制原因合成或功效基因缺点肿瘤风险-干扰素抗肿瘤作用Lloyd J.

3、Old, , Annu. Rev. Immunol. 22:329360A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456肿瘤发生与免疫系统的关系第6页注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、-GalCer免疫缺点：肿瘤发生率免疫增强：肿瘤发生率3 肿瘤免疫监视取得必定Lloyd J. Old, , Annu. Rev. Immunol. 22:329360RAG-1-/-RAG-2-/-SCIDTCR-/-J281-/-Anti-NK1.1Anti-Thy1TCR-/-Anti-asialo-GM1T/B/NK细胞NKT细胞IFN-

4、PfpIL-12TRAILIFNGR1GM-CSFSTAT1-/-IFNGR1-/-IFN-/-pfp-/-TRAIL-/-IL-12p40-/-免疫细胞缺点免疫分子缺点肿瘤发生与免疫系统的关系第7页免疫重塑 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑去除期、均衡期、逃逸期免疫监视下，仍发生临床肿瘤原因？免疫系统双重作用免疫监视长久免疫选择压力及炎性微环境促进肿瘤发展4. 免疫监视理论不足Dunn GP, , Nat. Immunol, 11:991-998Douglas Hanahan, , Cell, 114:646-674免疫编辑三阶段识别并摧毁变异细胞成瘤鼠比率致癌原诱导后时间免疫

5、缺点鼠免疫正常鼠肿瘤发生与免疫系统的关系第8页二 肿瘤免疫编辑过程1 免疫去除3 免疫逃逸2 免疫均衡肿瘤发生与免疫系统的关系第9页1 免疫去除免疫监视理论完善先天免疫和取得免疫共同作用消除肿瘤血管生成组织浸润DAMPs释放(1) 先天免疫系统激活HMGB1透明质酸先天免疫响应NK、Mac、T细胞聚集免疫识别NKG2D受体-干扰素释放Douglas Hanahan, , Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, , Annu. Rev. Immunol. 22:329360肿瘤发生与免疫系统的关系第10页1 免疫去除(2) 先天免疫过程放大正反馈调整抑制血管生成抑制肿瘤增

6、殖促进细胞凋亡-干扰素正反馈调整NK、T细胞激活-干扰素富集先天免疫加剧Lloyd J. Old, , Annu. Rev. Immunol. . 22:329360Robert D. Schreiber, , Science, 331:1565-1570肿瘤发生与免疫系统的关系第11页1 免疫去除(3) 肿瘤特异性免疫响应-取得性免疫激活DC细胞激活DC-NK相互激活Gerosa F, J. , Exp. Med, 195: 327-333环境细胞因子取得肿瘤抗原Th1 细胞激活肿瘤细胞残骸肿瘤抗原复合物CD8+ CTL 分化肿瘤特异性Lloyd J. Old, , Annu. Rev. I

7、mmunol. 22:329360肿瘤发生与免疫系统的关系第12页1 免疫去除(4) 肿瘤细胞彻底去除淋巴细胞归巢-干扰素Th1CTL去除肿瘤细胞IL2IL15-干扰素提供靶点分泌维持活性Lloyd J. Old, , Annu. Rev. Immunol. . 22:329360肿瘤发生与免疫系统的关系第13页1 免疫去除先天免疫与取得性免疫系统共同作用长久过程，可能不停重复还未在体内直接观察到可成为肿瘤发展终点肿瘤细胞完全去除后，肿瘤发展过程结束肿瘤发生与免疫系统的关系第14页2 免疫均衡肿瘤基因组不稳定免疫选择压力特异性免疫系统发挥作用-干扰素、CTL、Th1(1) 免疫与变异博弈肿瘤细

8、胞异质性免疫原性差异选择进化低免疫原性肿瘤细胞得以存活肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤 S. Loeser et al., , J. Exp. Med. 204, 879 J. Eyles et al., , J. Clin. Invest. 120, 2030肿瘤发生与免疫系统的关系第15页临床肿瘤治愈可成为肿瘤发展第二个稳定终点(2) 均衡期持久战免疫编辑中时间最长一个时期20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见一生：伴随肿瘤与免疫平衡可能重新回到均衡期有肿瘤细胞存在但不会发病M. J. Smyth, , Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.肿瘤发生与免疫系统的关系第16

9、页(3) 均衡期存在证据Mark J. Smyth, Robert D. Schreiber, , Nature, 450:903-908IGg对照CD4/CD8/IFN抗体 时间 (天)肿瘤面积鼠肿瘤发生率763016152929121213肿瘤发生与免疫系统的关系第17页(3) 均衡期存在证据肾脏移植恶性黑色素瘤肾脏移植恶性黑色素瘤源于供体肾脏供体患黑色素瘤并治愈15年复查未复发Rona M. MacKie, , N. Engl. J. Med, 348(6): 567-568器官移植供体限制临床治愈：回到均衡期组织配型肿瘤发生与免疫系统的关系第18页3 免疫逃逸均衡期逃逸期免疫逃逸两方面

10、原因肿瘤细胞发生改变肿瘤免疫微环境发生改变肿瘤细胞遗传不稳定免疫选择压力抗原凋变协同刺激因子等丢失肿瘤免疫抑制免疫系统衰退免疫耐受免疫抑制Robert D. Schreiber, , Science, 331:1565-1570M. J. Smyth, , Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.肿瘤发生与免疫系统的关系第19页(1) 肿瘤细胞改变抗原缺失或掩蔽缺乏MHC I类分子缺乏协同刺激分子水溶抗原阻断抗体免疫系统识别障碍Ferrone S, , Adv. Immunol. 74:181273Robert D. Schreiber, , Science, 331:1

11、565-1570肿瘤发生与免疫系统的关系第20页(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境T细胞肿瘤细胞FasFasL肿瘤细胞高表示Fas凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡产生免疫抑制因子募集免疫调整细胞VEGF、TGF-、 galectin 、IDO调整T细胞(Treg)髓源抑制性细胞(MDSCs)抑制CTL活性N. Sengupta et al, , Pathology Research and Practice, 206:1-8M. J. Smyth, , Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.肿瘤发生与免疫系统的关系第21页Hans Schreiber and Donald

12、 A. Rowley, , Science , 330:761-762N. Sengupta et al, , Pathology Research and Practice, 206:1-8造血细胞间充质细胞胞外基质肿瘤间质吸引调整T细胞干扰效应T细胞定向运动FAP+/ -SMA+间质细胞趋化因子SDF-1/CXCL12中性粒细胞基质金属蛋白酶弹性蛋白酶胞外基质潜在转化生长因子TGB-肿瘤微环境免疫抑制免疫抑制(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境肿瘤发生与免疫系统的关系第22页三 人体中免疫编辑肿瘤发生与免疫系统的关系第23页三 人体中免疫编辑肿瘤研究主动性：基因敲除免疫组分强化或减弱肿瘤起

13、源：致癌原诱导肿瘤移植肿瘤免疫系统作用研究：长久临床数据统计肿瘤研究被动性：人与鼠作为研究对象差异肿瘤发生与免疫系统的关系第24页1 肿瘤内免疫反应影响患者预后最有力证据！肿瘤浸润性淋巴细胞数量、质量及分布与病人存活相关比当前病理学标准更适适用于肿瘤分期肿瘤特异性免疫细胞浸润IFN、TNF等细胞因子存在更高存活率更加好预后Galon J, Costes A, et al., , Science, 313:1960-1964肿瘤发生与免疫系统的关系第25页2 免疫功效不全与肿瘤高发相关艾滋病患者器官移植受体先天免疫缺点者(1)病毒相关肿瘤发生率EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌疱疹病毒：卡波西氏肉瘤HPV

14、：宫颈癌结肠、肺、胰腺、肾、头颈、内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌(2)一些非病毒相关肿瘤发生率Robert D. Schreiber, et al. , Science, 331: 1565-1570肿瘤发生与免疫系统的关系第26页3 肿瘤病人体内自发免疫响应肿瘤抗原免疫响应通常发生于肿瘤不停生长患者体内肿瘤免疫反应并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS)高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞引发本身免疫疾病Hu抗原肿瘤细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌正常神经元免疫系统表示表示Hu抗体诱导肿瘤发生与免疫系统的关系第27页四 展望(1) 免疫编辑各时期主要作用组分(2)肿瘤抗原改变规律驱动变异与伴随变异反抗原表示影响抗原类型与细胞转变间联络更靠近真实肿瘤发生试验模型建立1 免疫编辑理论深入发展(4)均衡期能够作为治疗或控制终点可行性(3)免疫治疗中怎样防止本身免疫病发生最终免疫靶点，最终效应器明确免疫识别及生效通路网络免疫治疗最艰巨挑战辨明不一样免疫抑制机制细胞及