百济神州研究报告：百创新药-济世惠民-创新药旗舰扬帆远航

1、百济神州研究报告：百创新药_济世惠民_创新药旗舰扬帆远航 HYPERLINK /SH600918.html 1. 面向全球的 Biopharma，创新药旗舰启航1.1 从科学园到全球，十年铸就创新药旗舰 HYPERLINK /SZ000931.html 百济神州是一家全球性、商业阶段的生物科技公司，专注于研究、开发、 生产以及商业化创新型药物。由两位创始人王晓东和欧雷强于 2010 年 在北京中关村生命科学园创立。百济神州在 11 年间从肿瘤领域的一家 Biotech 公司发展为同时具备研发、规模化生产、商业销售全产业链能 力的 Bio-pharma 企业，同时实现三款自研创新药从研发到成功上

2、市， 其中泽布替尼更是获得 FDA 突破性疗法认证并在美国上市，实现了中 国原创新药出海“零”的突破。百济神州的快速成长历程可以分为三个阶段：1）早期发展阶段（2010-2015）：这一阶段公司处于立项和临床阶段， 未来陆续收获的三大自主创新品种（PD-1、BTK、PARP）都在此时立 项。2）登陆资本市场，进入商业化阶段（2016-2018）：2016 年 2 月 3 日， 百济神州成功登陆纳斯达克，打开了融资渠道；2017 年，公司与全球生 物制药巨头新基医药 Celgene 达成战略合作，全面接手新基在中国的运 营团队并获得产品授权，公司正式进入商业化运营阶段。3）自主产品上市，进入国际

3、化阶段（2019-至今）：2019 年公司的自 主创新产品迎来收获，BTK 抑制剂泽布替尼获得 FDA 批准，同时 PD-1 单抗中国获批上市；同年 11 月百济宣布与安进 Amgen 达成全球肿瘤战 略合作关，安进 27 亿美元收购百济神州 20.5%股份，双方达成 20 余款 肿瘤药物全球合作。2021 年，PARP 抑制剂帕米帕利在中国获批；同时 与诺华就 PD-1 单抗，TIGIT 单抗达成两项重磅全球战略合作。“A+H+N” 三地上市，科创板募资 35 亿美元。创新药的研发和临床需 要大量资金，百济神州充分借助资本市场力量，1）2016 年，公司成功登陆纳斯达克交易所，成功募资 1.

4、82 亿美元；2）2018 年，公司成功登录香港联交所，成功募资 9.02 亿美元；3）2021 年 12 月，公司成功登录上海交易所科创板，共募资 222 亿人 民币，约 35 亿美元，将主要用于临床试验项目。民币，约 35 亿美元，将主要用于临床试验项目。 公司股权较为分散，无实际控制人。四个主要股东安进、Baker Brothers、 HHLR Fund、Capital Research and Management Company 在发行后 （超额配售全部行使）分别持股 18.21%、11.28%、10.88%、7.05%。 2019 年安进 27 亿美元收购百济神州 20.5%股份，

5、一举成为百济第一大 股东，也深度绑定了两者的全球化合作关系；第三大股东为高瓴资本， 为公司的长期战略投资者。1.2 坚定的国际化战略，完备的国际化能力 HYPERLINK /SH600056.html 创新药的广阔市场在哪里，为什么要出海？根据弗若斯特沙利文分析， 2020 年全球医药市场总量为 1.3 万亿美元，中国医药市场规模达到约人 民币 1.45 万亿元，尽管中国患者基数大，但医药市场占全球比重不足 20%；根据欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)的统计，北美和欧美占据全 球较大的市场份额，2020年销售额分别占全球医药产品销售市场的 49% 和 23.9%，处于主导地位。根据 IQV

6、IA 数据，2015-2020 上市的新药销 售额中，美国市场占 63.7%，欧洲市场占 17.4%，而包括中国在内的新 兴市场国家占比不超过 2%。一系列的数据显示，中国虽然是拥有众多 病人的极具潜力的医药市场，但由于支付方式，用药习惯，发展阶段等 问题，中国创新药的市场相比海外仍较小，更广阔的市场是全球市场， 一款优秀药物的价值也会随着其在美国欧洲和日本等全球重要市场的 上市而大大增加。创新药出海，为什么是百济？在讨论中国 biotech 企业国际化的道路有 多远的当下，百济神州已经将一款自主研发的产品 BTK 抑制剂泽布替尼 推向全球 45 个市场，PD-1 和 TIGIT 单抗也以破纪

7、录的价格授权给合作 伙伴诺华。出海是创新药企业的重大战略，其实现不仅需要有一款好的 药物，更需要企业的长远规划和庞大的资金支持。泽布替尼最早于 2014 年 进 入 临 床 试 验 ， 从 一 开 始 进 行 的 即 是 国 际 多 中 心 临 床 （NCT02343120），以瞄准全球的 BTK 市场。后续的试验包括两项与 伊布替尼头对头的全球 III 期临床试验的开展，既需要完备的全球临床运 营能力，又需要资金以支持其入组和试验的开展。百济神州之所以能够 成功将一款药物推向全球市场，与其一开始就定下了国际化的战略以及 全方位的国际化能力密不可分。国际化目标需要国际化能力来实现。百济在成立之

8、初就立志做面向全球 的创新药企业：1）百济拥有国际化的基因：王晓东院士自硕士时期就赴美国留学，后 成为第一位华裔美国科学院院士，目前是中美科学院双院院士；欧雷强 先生是土生土长的美国人，曾在麦肯锡工作，后在中国创建 CRO 公司 保诺科技。两位创始人在创立百济前都有长时间的中美两地工作经历。2）成立 10 余年，公司已经建立起完备的国际化能力； 国际化的研发：700+肿瘤研究团队，分布在中美欧世界各地； 国际化的临床：2200+内生临床团队，百余项临床在全球 45 个国家 开展，入组 13000+病人，海外入组近半数； 国际化的生产：中国两大生产基地，美国新泽西计划自建基地，拥 有自主的大小分

9、子生产能力；国际化的商业化：建立近 3300 人的商业化团队，其中约 200 人在 海外，海外商业化队伍有序扩充。管理团队：具有全球化视野的经验丰富的管理团队。百济神州的创始人 为王晓东院士和欧雷强先生；1）王晓东院士现任公司科学顾问委员会 主席，曾担任北京生命科学研究所（北生所）所长，是中国第一位美国 科学院院士，同时也是中国科学院院士，是生物学界顶尖的学者和科学 家；2）欧雷强先生现任公司董事长，首席执行官，拥有超 25 年的医药 行业管理经验，拥有多家企业的管理和创业经验，在创立百济前，欧雷 强曾是国内 CRO 公司保诺科技（BioDuro）的创始人，还曾担任生物科 技公司 Galene

10、a 的首席执行官、抗肿瘤药物研发公司 Genta 联席首席执 行官。3）吴晓滨博士现任公司总裁，首席运营官，拥有超 25 年的医药 行业管理经验，加入百济前任辉瑞中国总经理。研发：多平台自有研发体系，实现研发的规模突破。公司拥有完整的肿 瘤生物学自有研发体系，并建立了包括药物化学、发现生物学、生物药 和转换科学在内的临床前研究部门，还拥有多个大小分子技术平台。成立近 11 年来，公司在中国建立了高效的临床前研究团队，公司临床 前研究团队超过 700 人，团队具备通过多个靶点研发抗癌药物的能力， 公司正在进行超过 50 项临床前项目，预计未来几年，将有众多新分子 进入临床，2024 年起预计每年

11、将有 10+项 IND 申请，强大早期研发能 力将持续为公司提供了丰富的管线资产。临床：内生的、国际化的临床团队。在中国、美国、澳大利亚和欧洲等 地区建立了强大的全球临床开发团队，拥有一支超过 2,200 名员工的全 球临床开发团队，高效执行包括中国在内的全球临床开发，并建立了在 中国生物科技行业内领先的全球临床运营行业地位，吸引了大量海内外 优秀人才。过去几年，通过建立自主化临床团队，在临床项目中已基本 实现去 CRO 化，得以更好地控制质量、速度、成本，以及试验中心和 研究者的参与程度。自 2013 年，公司在超过 45 个国家和地区执行超过 100 项临床试验，包 括超 30 项关键性或

12、潜在注册可用的临床试验，总入组患者及健康受试 者超过 14,500 人，其中海外入组患者约半数。临床：高效低成本的全球开发策略。自中国 2017 年加入国际人用药品 注册技术协调会（ICH）以来，在中国开展的临床试验占比不断提高， 将中国庞大的受试者群体接入全球临床科学生态系统中，有望极大加速 新药临床开发进度并降低成本。据公司内部数据统计，百济神州试验受 试者中约一半为中国患者，这将使得百济神州相比于 MNC 能够更高效， 更低成本的完成全球临床。生产：自建生产基地，全面的大分子小分子生产能力1）苏州产业化基地：目前基地包括 1 亿片/粒的小分子药物生产基地及 2 x 500 升规模的生物药

13、临床开发生产设施。小分子创新药物产业化基地 一期工程预计 2023 年完成，具有 6 亿片/粒产能。2）广州大分子药物基地：一期及二期工厂已分别于 2019 年 9 月和 2020 年 12 月落成，目前建成产能达 24,000 升的生物制剂生产设施，一期工 厂目前获批为中国市场进行百泽安（替雷利珠单抗）端到端商业生产， 已获批产能达 8,000 升；三期工厂于 2021 年 12 月底完工，将增加额 外 40,000 升产能。建成后，此工厂总产能将达到 64,000 升。未来广 州生产基地产能预计最高可达到 200,000 升。3）美国新泽西生产基地：公司正在计划于美国新泽西州霍普韦尔建设

14、新的基地，包括商业化生物制剂生产、临床研发中心及药物警戒创新基 地。目前已完成在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区的 42 英 亩（约 17 万平方米）用地收购，初期建设将于 2022 年启动，预计于 2023 年年中完成建设。4）CMO：与 Catalent 签订供应协议在美国生产 BTK 抑制剂泽布替尼； 与勃林格殷格翰中国签订协议在上海生产 PD-1 单抗替雷利珠；全球的商业化能力：3400 人商业化队伍，十余个商业化产品。公司的 商业化能力建设始于 2017 年与新基的合作，目前公司已经建立了成熟 的商业化队伍。截至 2021 年 12 月，公司在中国的商业化团队规模超过 3100

15、 人，覆盖超过 1,000 家医院；全球商业化团队规模接近 200 人。公司在产品商业化方面积极贯彻“植根中国、放眼全球”的发展战略， 百悦泽已在美国、中国、欧盟（EU）、英国、加拿大、澳大利亚和其 他国际市场获批上市。百泽安已在中国及美国分别提交 4 项及 1 项新 适应症上市申请并获受理。新十年、新起点，中国创新药旗舰远航。过去十余年的建设，使得百济 已经成为一家拥有多个商业化品种，具有完备的药物开发和商业化能力 的全流程的平台型 biopharma 企业，公司团队规模达到 8000 人。站在 新的起点上，百济将继续其全球化征程，通过强大的自主研发实力和强 大的 BD 能力，持续为全球患者

16、带来创新的解决方案。2. 三大自研产品商业化，打造坚实龙骨2.1 泽布替尼：首个 FDA 获批的国产新药，新一代 BTK 抑制剂破浪出海市场空间大：瞄准 B 细胞淋巴瘤，孕育百亿美金大品种。泽布替尼是二 代 BTK 抑制剂。BTK 是一种非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体 （主要包括 BCR）的信号传导中发挥核心作用。BTK 抑制剂通过作用于 BCR 信号通路，与 BTK 特异性结合而抑制 BTK 自身磷酸化，阻止 BTK 的激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，达到对 B 细胞肿瘤发展的 控制作用。用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 BTK 抑制剂具有巨大 的市场潜力。根据弗若斯特沙利文分

17、析，2020 年全球 NHL 患病人数为 257 万人；1）美国 NHL 患病人数 2020 年达到 46 万人，其中最主要的适应症为 DLBCL（32.5%）、CLL/SLL（18.6%）、FL（17.1%）、和 MZL （8.3%）。2）在中国，NHL 患病人数 2020 年达到 51 万人，其中最主要的适应症 为 DLBCL（41.0%）、MZL（7.9%）、FL（6.1%）和 CLL/SLL（4.6%）， 自首款 BTK 抑制剂于 2017 年获批以来，用于治疗 B 细胞淋巴瘤的 BTK 抑制剂市场规模迅速增长，于 2020 年增长至 13 亿元。3）首款上市的伊布替尼自 2014 年

18、上市以来已成为 CLL/SLL、r/r MCL 和 WM 等亚型的标准治疗方案，被 NCCN、CSCO 等指南推荐。伊 布替尼 2020 年全球市场销售额超 84 亿美元，是名副其实的重磅药。市场格局：竞争缓和的蓝海市场。目前中国和美国共有 4 款 BTK 抑制剂 已获批，其中1）美国市场三款获批：杨森（强生）/Pharmacyclics（艾伯维）的伊布 替尼(ibrutinib，2014 年上市)、阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib， 2017 年上市）和百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib，2019 年上 市）。其中泽布替尼是第三款在美国上市的 BTK 抑制剂，仅落后阿

19、 卡替尼两年，目前已有三项适应症上市，最大的适应症 CLL/SLL 的 上市申请已于 2022 年 2 月获 FDA 受理，决议的目标日期为 2022 年 10 月 22 日。中国市场三款获批：强生的伊布替尼 2017 年上市，2018 年进入医 保，并在 2020 年成功续约；百济神州的泽布替尼于 2020 年 6 月获 批复发难治 CLL/SLL、MCL，并通过当年的医保谈判纳入医保，2021 年新增适应症复发难治 WM；诺诚健华的奥布替尼于 2020 年 12 月 获批复发难治 CLL/SLL、MCL，通过 2021 年医保谈判纳入医保。药物优势：第二代 BTK 抑制剂，更强的专一性和安

20、全性。目前，BTK 抑制剂已有两代药品，第一代为伊布替尼，于 2013 年 11 月获美国 FDA 批准上市。泽布替尼是 BTK 的第二代选择性抑制剂，在第一代 BTK 抑 制剂的基础上进行了化学结构的优化，对 BTK 靶点具有更专一的选择 性和更深的抑制作用，可更大限度减少脱靶。临床前数据显示，泽布替 尼对 BTK 靶点的专一性更高，药效动力学和药代动力学性质更佳，其生 物吸收度和体内药物暴露量更高，因此对 BTK 的靶标作用更为完全及持 续。首个与伊布替尼头对头比较的 BTK 抑制剂，疗效非劣，安全性更佳。1）ASPEN（WM）：在泽布替尼头对头对比伊布替尼的 ASPEN 试验 中，针对

21、WM 患者，泽布替尼体现出在数值上更高的 VGPR 率，且在 安全性和耐受性上显示具有临床意义的优势，例如所有级别心房颤动/ 扑动的不良事件在泽布替尼试验臂中有 2.0%的患者出现，而在伊布替尼 试验臂中有 15.3%的患者出现。2）ALPINE（CLL/SLL）：根据期中分析结果，泽布替尼与伊布替尼相 比能为 CLL/SLL 患者在疾病缓解上带来改善，且降低出现心房颤动/扑 动事件的概率。该试验达到主要终点，即经研究者和 IRC 评估的非劣效 ORR。适应症布局全面，海外多个国家获批。目前泽布替尼已经有 CLL/SLL， MCL，WM，MZL 四项适应症获批，产品在美国、欧盟、加拿大、澳大

22、利亚等 45 个国家和地区上市；1) 美国：FDA 已批准用于治疗 R/R MCL 患者（2019 年 11 月）、WM 患者（2021 年 8 月）和 R/R MZL 患者（2021 年 9 月）; FDA 已受 理 CLL/SLL 上市申请，决议目标日期为 2022 年 10 月 22 日；2) 欧洲：欧盟（27 个成员国）、冰岛、列支敦士登、挪威（2021 年 11 月）、英国（2021 年 12 月）、瑞士（2022 年 2 月）已批准用 于治疗 R/R WM 患者；瑞士已批准用于治疗 WM 患者（2022 年 2 月）；欧洲 EMA 已受理 CLL、MZL 上市申请；3) 加拿大已批

23、准用于治疗 WM 患者（2021 年 3 月）和 R/R MCL 患者 （2021 年 7 月）；澳大利亚已批准用于治疗 WM 患者（2021 年 10 月）和 R/R MCL 患者（2021 年 10 月）；4) 阿联酋、新加坡、韩国等 9 个国家均已批准用于治疗 R/R MCL 患者；据公司招股书显示，公司在全球范围内已开展了 35 项泽布替尼单药治 疗或联合用药的临床试验，共入组约 4000 名患者，包括海外入组患者 3,000 多名，其中 9 项注册性临床试验，覆盖 20+个国家/地区，广泛布 局各亚型的一线治疗、FL、DLBCL、狼疮性肾炎等适应症。销售前景：全球百亿美金大市，新一代

24、 BTK 抑制剂快速增长。根据医 药魔方数据统计，全球 BTK 市场自 2014 年伊布替尼上市以来保持高速 增长态势，2020 年全球 BTK 市场接近 100 亿美金。二代 BTK 抑制剂阿 卡替尼自上市后 2018-2020 三年年复合增长率为 103%。1) 中国市场渗透率仍较低。伊布替尼 2017 年 11 月在中国上市，2018 年进入医保，医保前价格 48,600 元/盒（规格 140mg X 90），年费超 58 万，进入医保后降价为 15,210 元，年费为 18.25 万；根据招股书信息， 伊布替尼 2020 年销售额 11.3 亿元，对应约 6000 名患者，整体渗透率

25、仍较低，市场仍处于渗透率提升的初期。2） 泽布替尼海外收入占比超过国内。2021 年泽布替尼全球合计销售 2.18 亿美元，同比 2020 年增长 422.7%，其中美国市场销售额 1.157 亿美元，同比增长 535%；BTK 单季度销售增长快速，在美国，百悦泽 第四季度销售额为 5,590 万美元，收入占比达到 64%，主要得益于 MCL 市场的持续渗透，以及近期 WM、MZL 获得 FDA 的批准。可以预 期在最大适应症 CLL/SLL 在美国获批后，泽布替尼的海外销售将大幅提 升。盈利预测假设（国内）：1）价格：泽布替尼 2021 年医保谈判通过，医保支付标准为 85 元/粒 （每粒

26、80mg），用量 320mg 每天，折合年费用 12.4 万元。2）适应症：泽布替尼在中国获批 MCL、CLL/SLL、WM 三项适应症； 假设 MZL 适应症于 2023 年，DLBCL 于 2024 年在中国获批3）渗透率：BTK 已经作为部分 B 细胞淋巴瘤的标准疗法，国内 CLL/SLL、MCL、WM 渗透率有望达到 75%；4）市占率：根据各适应症疗效和产品价格、销售团队等因素预估；盈利预测假设（海外）：1) 市场空间：2020 年全球 BTK 市场约 90 亿美金，2021 年约 100 亿 美金，假设全球 BTK 市场增速逐渐放缓，峰值销售约 150 亿美金。2）市占率：泽布替尼

27、为主要发达国家市场第三款获批的 BTK 抑制剂， 且为二代 BTK 抑制剂，已头对头证明相较伊布替尼安全性更佳，因此假 设市占率逐步提升，峰值市占率为 20%。2.2 替雷利珠：后来居上快速增长，牵手诺华角逐免疫大市场历史性大品种，铸就免疫治疗大市场。在全球市场，肿瘤免疫治疗是一 种相对新兴的肿瘤治疗手段，并因其相对更好的疗效逐渐给更多的患者 群体带来新的治疗选项。根据弗若斯特沙利文分析，2020 年，全球肿瘤 免疫治疗市场达到了 351 亿美元，PD-1/PD-L1 抑制剂 2020 年市场规模 达到 286 亿美元，占整个免疫治疗市场的 80.6%。在 PD-1/PD-L1 全球 市场中，

28、前四大品种占据绝对的市场份额，其中默沙东的可瑞达 （Keytruda）自 2019 年销售额反超百时美施贵宝的欧狄沃（Opdivo） 后，便一骑绝尘，保持 PD-1/PD-L1 市场绝对领先的地位，2020 年销售 额 144 亿美金，份额占到当年 PD-1/PD-L1 市场的一半。国内 PD-1 赛道玩家众多，第一梯队绝对领先。截至 2021 年 12 月，中 国市场目前共有 9 款 PD-1 单抗（其中 7 款国产）、4 款 PD-L1 单抗（其 中两款国产）获批上市，玩家众多，后续竞争者不断涌入，2021 年新增 4 个 PD-1/PD-L1 获批上市。第一梯队包括君实、信达、恒瑞、百济

29、共 有四家，上市时间早，大适应症布局领先，且都已纳入医保。医保价格降幅温和，大适应症打开销售空间。根据公司公告显示，在 2021 年医保谈判中，替雷利珠单抗新增鳞状非小细胞肺癌一线治疗、非鳞状 非小细胞肺癌一线治疗，肝细胞癌二线治疗三项大适应症，医保支付标 准：1450 元/支（每支 100mg），对应年费 5 万每年，自 2022 年 1 月 1 日起执行，相对于谈判前价格降幅仅 33%。在进入医保后将有助于产 品的快速放量。替雷利珠单抗：是一款具备差异化性质的单克隆抗体，具有独特的药学 结构和特性，其抗体结合片段（Fab 段）能特异性结合 PD-1，不易脱 靶，具有更高的亲和力和更低的解离

30、速率。此外，替雷利珠单抗是一款 Fc 段经过基因工程特殊改造的抗 PD-1 抗体，可以最大限度地减少其 在巨噬细胞上与 Fc 受体的结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞 噬作用（ADCP 效应），避免了 T 细胞消耗，进一步提高了药物的抗肿 瘤疗效。广泛的适应症布局，大癌种进度领先。目前，公司在全球范围内已开展 了 48 项替雷利珠单抗单药治疗及联合用药的临床试验，包括 22 项注册 性临床试验，共入组超过 9000 名患者，包括海外入组患者超过 2,800 名。目前，替雷利珠有 7 个适应症已上市（2L/3L MSI-H/dMMR 于 2022 年 3 月获批），2 个适应症在中国、1 个

31、适应症在美国、2 个适应症在 欧洲已申报（2L ESCC, IL/2L NSCLC，于 2022 年 4 月获受理）。适应症覆盖庞大的患者人群，据弗若斯特沙利文统计及预估：1）全球范围内，全球 NSCLC 新发病例数 2020 年达到 187.6 万人，预 计 2025 年将达到 214.1 万人；HCC 新发病例数 2020 年达到 81.5 万人， 预计 2025 年将达到 92.9 万人；UC 新发病例数 2020 年达到 51.6 万人， 预计 2025 年将达到 58.6 万人。2）中国范围内，中国 NSCLC 新发病例数 2020 年达到 78.6 万人，预 计 2025 年将达到

32、 92.0 万人；HCC 新发病例数 2020 年达到 37.9 万人， 预计 2025 年将达到 42.8 万人；UC 新发病例数 2020 年达到 7.7 万人， 预计 2025 年将达到 9.1 万。此外，公司正在开展多个替雷利珠单抗的联合用药试验，包括与 ociperlimab（BGB-A1217）联用治疗 NSCLC、癌、ESCC、SCLC、 HCC 及实体瘤，与帕米帕利联用治疗实体瘤，与泽布替尼联用治疗 B 细胞恶性肿瘤、分别与 BGB-A333、BGB-A425、BGB-A445、BGB-15025 联用治疗实体瘤，与 sitravatinib 联用治疗 NSCLC、RCC、OC

33、、黑色 素瘤、HCC、GC/GEJC，以及与 ZW25 联用治疗 BC、GC/GEA 等。第一梯队的后起之秀，销售增长强劲。替雷利珠上市时间为 2019 年 12 月，尽管为第一梯队中第四家上市的企业，但凭借其优秀的销售能力， 上市后快速增长，在未进入医保的第一个商业化年份 2020 年销售收入 为 1.63 亿美元（11.2 亿元），2021 年全年销售收入 2.55 亿美元（16.27 亿元），实现销售快速增长。我们预计其在大适应症获批及进入医保后， 销售增长会进一步加快。替雷利珠国内盈利预测：国内销售峰值有望超 50 亿元1) 价格：根据公司公告，百济神州 2022 年执行最新医保价格为

34、 1450 元/支（每支 100mg），年化治疗费用约 5 万元。假设后续谈判降价 温和，远期年化费用为 2.5-3 万元/年。2) 渗透率：国内国产 PD-1 上市仅三年，目前仍处于渗透率提升的阶段， 由于 2021 年百济替雷利珠及信达信迪利单抗的肺癌与肝癌大适应 症进入医保，以及价格的快速下降，预计 2022 年-2024 年渗透率大 幅提升。3) 市占率：国内 PD-1 市场竞争较为激烈，但百济神州在大适应症中进 度较为领先，结合公司强大的商业化能力和医保谈判情况综合评估， 我们假设替雷利珠单抗在肺癌市场市占率 18%；肝癌市场市占率 19%，食管鳞癌市场市占率 30%，胃癌市场市占率

35、 20%，其他癌种 市占率 15%；出海：总价 22 亿美金 DEAL，牵手诺华角逐全球免疫大市场。2021 年 1 月公司与诺华达成一项合作与授权协议，授权诺华在美国、加拿大、 日本、欧盟等区域开发、生产和商业化抗 PD-1 单抗替雷利珠单抗。根 据协议，公司将获得 6.5 亿美元的首付款，至多 13 亿美元的注册里程 碑付款、2.5 亿美元的销售里程碑付款，另有资格获得替雷利珠单抗在 授权地区未来销售的特许使用费。通过与诺华联手，百济将共同推进替 雷利珠的国际化，同时为其他二代 IO 靶点的国际化奠定基础。多项全球关键临床开展，广泛布局各大适应症。替雷利珠在全球开展多 项临床试验，其中 2

36、L 食管鳞癌已向 FDA 提交上市获受理，单药治疗一 线肝细胞癌适应症，联合化疗治疗一线胃癌、一线食管鳞癌适应症、以 及联合 TIGIT 单抗治疗一线非小细胞肺癌等均处于全球关键三期阶段。海外临床进展快速，二线 ESCC 适应症预计 22 年 7 月获批。替雷利珠 二线治疗不可切除/复发性局部晚期或转移性 ESCC 的适应症于 2021 年 9 月与诺华联合申报上市，并获美国 FDA 受理，PDUFA 目标行动日 期为 2022 年 7 月 12 日。公司就 ESCC 适应症正在进行多项试验， 完全按照国际临床标准开展，将综合所有试验数据向 FDA 提交：包括 1) 替雷利珠单抗对比化疗用于二

37、线治疗晚期 ESCC 患者的全球 3 期 临床试验（NCT03430843）；2) 替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗 ESCC 患者的全球 3 期临床 试验（NCT03783442）；3) 替雷利珠单抗对比安慰剂联合同步放化疗用于治疗局部型 ESCC 患者的中国 3 期临床试验（NCT03957590）。美国市场盈利预测：成功率调整后分成收入有望超 1.5 亿美元；1) 适应症获批：由于监管规则，用药标准等差异，海外上市获批存在 一定不确定性，假设 22 年 2L ESCC 获批上市，成功率为 50%；假 设 2024 年 1L ESCC、1L GC、1L HCC 适应症获批，成功率 30%；

38、2) 渗透率：美国 PD-1 上市时间较长，市场相对中国较为成熟，假设在 主要癌种中温和提升；3) 市占率：由于美国 PD-1 市场竞争较为激烈，且主要适应症均有 PD-1 获批，食管鳞癌有两款 PD-1 获批，假设市占率 15%；肝癌有两款 加速获批，一款正式获批，假设市占率 15%；胃癌仅一款加速获批， 假设市占率 35%；肺癌竞争激烈，有多款 PD-1 获批，百济可联用 TIGIT 提升疗效，假设市占率 15%。2.3 帕米帕利：合成致死广谱靶点，全球市场增长快速PARP 抑制剂具有广谱抗癌潜力。PARP 抑制剂是协同致死机制的代表， DNA 复制过程中存在单链断裂 SSB 和双链断裂

39、DSB 两种最严重的损 伤，DSB 累积会导致细胞在复制过程中死亡。PARP 主要参与 SSB 修 复，双链修复主要通过同源重组 HRR 途径修复。阻断 PARP 会导致大 量 SSB 不能被修复，未被修复的 SSB 会引起大量 DSB，当 HRR 通路 受阻时，DSB 也不能被准确修复，导致双链断裂，细胞死亡。BRCA 突 变导致的 HRR 突变约占导致 HRR 缺陷的 40%，而理论上，针对 HRR 缺陷的患者，均可以通过 PARP 抑制剂阻断单链修复途径，利用合成致 死原理杀伤肿瘤细胞，HRR 相关基因突变在多种肿瘤中存在，因此 PARP 具有广谱抗癌潜力。市场快速增长，下一个广谱大品种

40、：PARP 抑制剂的主要适应症包括 巢癌，胃癌，乳腺癌等，全球 OC 新发病例数 2020 年达到 31.4 万人； GC 新发病例数 2020 年达到 108.9 万人；乳腺癌新发病例数 2020 年达 到 226.1 万人。据各公司年报公布数据统计，全球范围内，2020 年 PARP 抑制剂市场规模超 30 亿美元，其中奥拉帕利销售超 25 亿美元，占据较 大市场份额，尼拉帕利在上市后同样快速增长。中国四家上市，全部纳入医保。中国 OC 新发病例数 2020 年达到 5.5 万人；GC 新发病例数 2020 年达到 47.0 万人；乳腺癌新发病例数 2020 年达到 33.2 万人。目前，

41、中国市场共有 4 款 PARP 抑制剂获批。2021 年 5 月，百汇泽获中国国家药监局附条件批准上市。利普卓、则乐、 艾瑞颐分别于 2018 年 8 月、2019 年 12 月和 2020 年 12 月获批。2020 年，利普卓和则乐在中国市场的销售额分别达到 10.5 亿人民币、2.1 亿人民币。中国 2020 年 PARP 抑制剂市场规模为 13.6 亿人民币。差异化布局，联用寻求更好疗效。公司在全球范围内已开展了 12 项帕 米帕利单药治疗及联合用药的临床试验，包括 2 项注册性临床试验，涉 及不同适应症，共入组超过 1,300 名患者，包括海外入组患者超过 700 名。在适应症布局方

42、面，帕米帕利是第二家获批后线治疗巢癌的 PARP 抑制剂，一线胃癌维持适应症领先。3. 内生+外延构建强大产品矩阵3.1 TIGIT 全球领先，29 亿美金交易再次刷新记录29 亿美金交易授权给诺华。2021 年 12 月 20 日，公司与诺华达成了一 项选择权许可合作协议，诺华将获得百济神州 Ociperlimab 的主要海外 权益。根据协议，1）诺华将向百济神州支付 3 亿美元的首付款，2）如行权，2023 年中旬前支付 6 亿美元的行使选择权费用，2023 年 中旬后、下旬支付 7 亿美元的行使选择权费用3）行权后 ，百济有资格获得最高 7.45 亿美元的监管批准里程碑付款+ 最高 11

43、.5 亿美元的销售付款4）同时，百济神州还有资格获得净销售额的近百分之二十至百分之二 十五左右的分级销售分成。参与多重免疫机制，TIGIT 或成为继 PD-(L)1 的又一明星靶点。TIGIT 主要在 T 细胞和 NK 细胞中表达，与共刺激受体 CD226 共享脊髓灰质 炎病毒受体（PVR）CD155 和脊髓灰质炎病毒受体相关 2 蛋白（PVR-L2） CD112。与其他免疫检查点相比，TIGIT 最显著特征在于其复杂的相互 作用，通过多种机制潜在地抑制固有免疫和适应性免疫。靶点已通过概念验证，与 PD-(L)1 联用增强疗效。2020 年 ASCO 会议 中，罗氏公布了首个 TIGIT 单抗

44、免疫治疗癌症的数据（Abstract #9503）， 证明了与 PD-L1 单抗联用比 PD-L1 单药在 PD-L1 阳性的 NSCLC 患者 的治疗中疗效更好。2021 年 12 月，罗氏更新了 CITYSCAPE 中位随访 2.5 年的最新研究结果，tiragolumab 联合 Tecentriq 治疗 NSCLC 相比 单药治疗的疗效有显著提高：ORR 38.8% vs. 20.6%；mPFS=5.6m vs. 3.9m，在 PD-L1 高表达（TPS50%）患者群体中，ORR 69% vs 24.1%， 将疾病恶化或死亡风险显著降低 71%（中位 PFS：16.6m vs 4.1m）

45、， 在安全性方面，联合治疗与单药治疗相似 34 级 AE：22.4% vs 25%）。独特的抗体设计，欧司珀利单抗全球进度领先。Ociperlimab 是公司自 主研发的一种直接针对 TIGIT 靶点的在研人源化 IgG1 变体单克隆抗体。 临床前数据表明，TIGIT 抗体的 Fc 功能对于药效必不可少。公司研发的 ociperlimab 是目前最领先的同时具有完整 Fc 功能并且有和 PD-（L）1 联合用药 II 期临床推荐剂量的 3 款 TIGIT 抗体之一。目前全球范围内尚 无针对 TIGIT 靶点的药物获批上市，Ociperlimab 为 TIGIT 领跑者。联合替雷利珠单抗，深度布

46、局肺癌治疗。Ociperlimab 于 2021 年开展两 项全球三期临床试验用于治疗一线肺癌，包括1） ociperlimab 联合替雷利珠单抗用于治疗 PD-L1 高表达且无 EGFR 敏感突变或 ALK 易位的一线局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC 患者 的 AdvanTIG-302 全球 III 期临床试验（NCT04746924，帕博利珠单抗 对照）；2）ociperlimab 联合替雷利珠单抗和同步放化疗用于治疗既往未接受过 治疗的局部晚期不可切除 NSCLC 患者的全球 III 期 AdvanTIG-301 临床 试验（NCT04866017，度伐鲁单抗+同步放化疗对照）。同

47、时，公司开展了针对一线广泛期小细胞肺癌的全球 II 期研究，并对宫 颈癌、食管鳞癌等适应症进行探索。3.2 实体瘤：大小分子共同发力，围绕 PD-1 打造二代靶点新一代靶点蓄势待发，广泛布局提供丰富联用可能。公司在新一代靶点 布局全面，在已有 PD-1 和 BTK 两个分别在实体瘤和血液瘤中的关键靶 点品种上市后，又围绕其布局各种机制的新靶点药物；自研包括 TIGIT、 TIM-3、OX40、BCL-2、PI3K、HPK1 等多个新一代靶点，同时引进管 线中包含 KARS 抑制剂 sotorasib、多激酶抑制剂 Sitravatinib、HER2 双抗 Zanidatamab 等潜力品种，提

48、供了丰富的联用可能性和多种针对不 同类型疾病的解决方案。OX40:“加油门”靶点，促进 T 细胞免疫反应。OX40 主要在 T 细胞、 NK 细胞和嗜中性粒细胞上表达。当 OX40 与其配体 OX40L 结合时，有 助于提高免疫系统应答能力：一方面增加效应 T 细胞和记忆 T 细胞的存 活和扩增，增加细胞因子的分泌；另一方面降低 Tregs 的免疫抑制活性， 进一步放大 T 细胞活化效应。无上市产品，各大药企竞相角逐。BGB-A445 是公司自主研发的一种定 向 OX40 抗原的激动剂抗体。公司正进行 BGB-A445 联合替雷利珠单 抗治疗晚期实体瘤患者的 1 期临床试验（NCT042159

49、78），预计在 2022 年上半年启动对 BGB-A445（OX40）的剂量扩展部分。1）差异化：BGB-A445 不阻断 OX40-OX40L 结合，从而能够保持抗原 递呈细胞 OX40L 的信号，并且使天然配体刺激达到 OX40 最大程度激 活。2）联用潜力大：在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前研究中 BGB-A445 表现出广泛的单药疗效以及与替雷利珠单抗、TLR9 激动剂、PI3Kd 抑 制剂、sitravatinib 和化疗联用具备疗效。TIM-3 抗体：解决 PD-1 的耐药问题。TIM-3 是一种“检查点”抑制性受 体，主要在被激活或耗尽的 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞和树

50、突状细胞 中表达。TIM-3 受体与其配体磷脂酰丝氨酸（PtdSer）或半胱氨酸-9 的 啮合导致 T 细胞中负性调节信号的激活，促进肿瘤浸润性 T 淋巴细胞的 功能衰竭。大药企重点布局，百济进度领先。BGB-A425 是公司自主研发的 TIM-3 单抗，以高亲和力和特异性结合到人体 TIM-3 的胞外域，能有效地阻断 TIM-3 和 PtdSer 之间的相互作用。临床试验结果表明 BGB-A425 在体 外和体内显示出激活免疫细胞功能的强大活性。全球来看，进度最快的 诺华的 MBG453 和葛兰素史克的 TER-022，均采用和 PD-1 联合疗法； 百济进度领先，目前正在进行 BGB-A4

51、25 与替雷利珠单抗联合治疗多 种实体瘤的 1/2 期临床试验（NCT03744468）。HPK1：抑制 T 细胞衰竭，BGB-15025 有望成为“first-in-class”新药。 HPK1 是 T 细胞受体（TCR）信号通路下游的一种激酶。作为 TCR 信 号的关键负反馈调节物，HPK1 在激活 T 细胞和抗肿瘤免疫反应的过程 中起到关键作用。BGB-15025 是公司自主研发的一种 HPK1 抑制剂。已有研究数据显示， BGB-15025 在体内外均表现出明显的效应，不仅增加了外周血单核细胞 中 IL2 的产生，而且抑制了 SLP76 的磷酸化，有很好的剂量反应。此外， 在临床前动物

52、模型中，BGB-15025 与替雷利珠单抗联合用药显示出更强 的抗肿瘤活性，且早期毒理研究显示出广泛的治疗窗口（约 20-50 倍）。 目前全球范围内尚无HPK1 抑制剂获批上市,共有2种HPK1 抑制剂处于 临床阶段,中国市场暂时没有处于临床阶段的 HPK1 抑制剂。3.3 血液瘤：重要靶点全覆盖，强劲的产品组合公司在血液瘤领域布局广泛，重要靶点全覆盖。BTK 抑制剂泽布替尼和 PD-1 单抗单抗替雷利珠均已上市，覆盖非霍奇金和霍奇金淋巴瘤治疗； 同时自研管线包括 BCL-2、PI3K 等血液瘤重要靶点，并引进多种治疗血 液疾病的重要药物及创新管线，已经在血液瘤领域组建成了相当完备的 产品和

53、管线组合。BCL-2 抑制剂 BGB-11417：血液瘤重磅靶点，仅一款产品获批。BCL-2 主要位于线粒体外膜，过度表达会抑制凋亡，导致癌症的发生。实体瘤 领域中，超过 90%的小细胞肺癌患者均表现出 Bcl-2/Bcl-xL 表达。血液 肿瘤领域中，Bcl-2 在白血病和淋巴瘤的进展中亦担当重要角色。目前针对 BCL-2 的靶向药仅仅有艾伯维的 VENCLEXTA（唯可来， 维奈克拉片）获批上市，在美国获批 CLL，AML 等多项适应症，2020 年 12 月在中国获批与阿扎胞苷联合一线治疗 AML 适应症。维奈克拉上 市后销售强劲，20 年销售额突破 13 亿美金，正式跨入重磅药行列。解

54、决维奈克拉耐药，百济进度领先。公司自主研发的 BGB-11417 是潜 在同类最优的 Bcl-2 抑制剂。研究发现，1）使用维奈克拉治疗会导致 G101V 突变，继而产生对该药品的耐药性， 并使得结合效果下降导致治疗效果下降。2) 而与维奈克拉相比，BGB-11417 活性更强，有希望抑制维奈克拉耐 药突变。3) 此外，相比于维奈克拉，BGB-11417 对 Bcl-2 相对于 Bcl-xL 的选择 性更高，可以在使用高剂量的同时保持潜在优于维奈克拉的安全性。 公司目前开展多项全球多中心临床，布局 AML，MDS，MM，BTK 耐药 的 CLL、MCL 等适应症，将于 2022 年陆续开展 B

55、GB-11417 的关键性 临床试验。PI3K 抑制剂 BGB-10188 ： 磷 脂 酰 肌 醇 3- 激酶（ PI3K ） 是 PI3K/AKT/mTOR 信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、 分化、凋亡以及血管生成过程。PI3K 异常激活与多种肿瘤的发生发展密 切相关。PI3K是 PI3K 激酶的一种亚型，主要存在于免疫细胞和血液 细胞中，参与 B 细胞中 BCR 的信号传导，控制机体内 B 细胞的发育和 成熟过程。美国市场目前已有 4 种 PI3K小分子靶向抑制剂药物获批， 中国市场仅一款药物上市，为石药集团引进的度恩西布（Duvelisib）， 2022 年 3 月获批用于

56、复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/rFL）成年患者的 治疗。新一代 PI3K，更安全。虽然已有四款产品上市，但 idelalisib 和 duvelisib 都被 FDA 给予黑框警告，如何改进安全性是当前 PI3K 抑制剂研发工作 重点。BGB-10188 是公司自主研发的一种高选择性 PI3K抑制剂。相 比其他 PI3K抑制剂，BGB-10188 的安全性得到改善，且在体内表现 出抗肿瘤活性。目前公司正在澳大利亚开展 I/II 期计量爬坡试验 （NCT04282018）。3.4 教科书级 BD 和 MNC 建立广泛深度的战略关系与诺华合作，共逐全球免疫治疗大市场：2021 年，公司与诺华达成了

57、两 项重磅的产品授权合作，与之建立了深度的战略合作关系：1）2021 年 1 月，公司宣布与诺华达成合作开发和商业化 PD-1 单抗替雷利珠的合 作协议；2）2021 年 12 月，百济与诺华扩大合作，签订了关于公司的 在研 TIGIT 抑制剂 ociperlimab 进行开发、生产和商业化的独家许可协 议，并协议授予百济神州营销、推广和销售 5 款已获批的诺华抗肿瘤药 物的权利。两项交易分别刷新了当时国内 license-out 的交易金额记录。新基（现属于 BMS）：始于 2017，接受运营团队，获得抗肿瘤产品独 家授权：1）百济与新基的合作始于 2017 年，7 月公司与新基达成战略合作

58、，以 13.93 亿美元将 PD-1 单抗 BGB-A317 亚洲地区（除日本）以外的实体瘤开发 权益转让给新基。其次，百济神州全面接手新基在中国的运营团队，并 获得新基在中国的抗肿瘤产品的独家授权，包括 Abraxane（注射用白蛋 白紫杉醇）、Revlimid (来那度胺)和 Vidaza（注射用阿扎胞苷）2）新基被收购，终止 PD-1 合作。2019 年 6 月，百济神州宣布与新基达成 共识，在百时美施贵宝完成对新基的收购前，终止双方关于百济神州在 研抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗的全球合作。新基同意就合作终止向百济神 州支付 1.5 亿美元。3）2020 年 3 月 25 日，中国国家药监局暂停进口、销售和使用百时美施贵 宝向公司供应的 ABRAXANE，该药物随后被百时美施贵宝召回，目前 尚未恢复在中国销售。2021 年 10 月 6 日