2022年和誉生物产品价值及发展前景分析

1、2022年和誉生物产品价值及发展前景分析1、和誉生物：研发能力已受到国内知名药企合作伙伴认可，产品价值有望被不断释放1.1、Co-discovery：携手礼来开创 BD 合作新模式，原始创新能力获认 可该合作是公司专有的药物研发平台和礼来疾病与药物发现专长的强强联合。2022 年 1 月，公司与礼来签订全球合作及独家许可协议，在心脏代谢疾病领域发现、 开发及商业化新型小分子药物。根据协议，公司将负责利用专有的药物研发平台 进行小分子药物的研发。这些小分子药物将作用于新型且具有挑战性的靶点。目 前靶点还未公开。如果礼来最终选择负责临床开发及商业化，则公司有权收取临 床前、临床开发和商业化里程碑（

2、最多 2.58 亿美金）及销售分成。我们认为此次 BD 合作开创国内/国外药企合作的新模式，区别于此前国内/国外药 企之间的 in-license/out-license 的合作。该项合作体现了国际大药企对于公司研发 能力的认可，尤其是原始创新的能力。1.2、Co-development：先后与君实、罗氏、百济达成联合用药开发合 作，肿瘤精准治疗小分子联合用药潜力凸显2019 年 10 月，公司与君实生物达成合作，君实生物向公司免费提供 PD-1 单抗特 瑞普利单抗，用于联合公司的 CXCR4 拮抗剂剂 ABSK081 治疗 TNBC。公司目前 正在开展特瑞普利单抗联合 ABSK081 治疗

3、TNBC 的 1b/2 期临床。2021 年 2 月，公司与罗氏达成合作，罗氏将向公司提供 PD-L1 单抗阿替利珠单抗， 用于联合公司的 FGFR4 抑制剂 ABSK011 治疗 HCC。公司目前正在开展阿替利珠 单抗联合 ABSK011 治疗 HCC 的 2 期临床。2022 年 2 月，公司与百济神州达成合作，其泛 FGFR 抑制剂 ABSK091 将与百济 神州的 PD-1 单抗替雷利珠单抗开展针对 UC 联合治疗的临床试验。 上述三项联合用药开发合作一方面体现了肿瘤精准治疗小分子巨大的联合用药潜 力，另一方面也有望不断扩大公司差异化产品的临床和商业化价值。1.3、Out-licens

4、ing：已将 ABSK021 在神经系统罕见病领域开发权益授 权曙方，期待更多 Out-licensing 最大化产品价值2021 年 7 月，公司与曙方医药达成合作，将 CSF-1R 抑制剂 ABSK021 在大中华 地区开发针剂系统罕见病领域适应症的权益授权给曙方医药。其中肌萎缩侧索硬化症（ALS）将是曙方医药开发的首个适应症。临床前研究已表明抑制 CSF-1R 可延缓多种 ALS 动物模型中的基本进展。 目前公司管线内已有 14 个项目，其中 12 个为内部研发，拥有全球权利。我们认 为公司未来有望继续 out-licensing（对外授权）产品权益，尤其是产品的海外权益， 从而最大化产

5、品的临床价值和商业化价值。2、肿瘤精准治疗：和誉生物迭代研发打造全球最大的 FGFR 管线之一， 商业化前景可期FGFR 是常见的实体瘤突变位点，涉及广泛的潜在适应症FGFR 突变导致的通路信号失调是导致肿瘤发展、增殖、转移的重要原因，在实 体瘤患者中普遍存在，约占全部实体瘤患者的 7.1%。成纤维细胞生长因子受体 （FGFR）是一个高度同源的受体家族，有 FGFR1-4 四种亚型，从结构上可分为 细胞外结合区域、跨膜区域以及胞内酪氨酸激酶区域，各亚型通过与 18 种不同的 成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，包 括 RAS/MAPK、FRS2/PI3K/

6、AKT 及 PLC-/PKC 等通路，参与调节生物体内的生 理过程。常见存在 FGFR 突变的实体瘤有尿路上皮癌（32%）、肝细胞癌（30%）、胆管癌 （25%）、乳腺癌（18%）、胃癌（7%）等，且不同实体瘤中出现四种突变的比例 也存在差异，因此 FGFR 抑制剂有广泛的潜在适应症。全球三款 pan-FGFR 抑制剂上市，销售增长可观目前，全球范围已获批的 pan-FGFR 抑制剂主要有三款药物，分别是强生的 Balversa（厄达替尼）、Incyte 的 pemigatinib（培米替尼）以及 QED Therapeutics 的 Truseltiq（英菲格拉替尼）。厄达替尼 2019 年

7、 4 月获批上市，用于治疗存在 FGFR2/3 突变的 UC。根据强生 CEO 在业绩会上的预测，该品种销售峰值有望超 过 10 亿美元。迭代研发瞄准未满足临床需求，打造全球最大的 FGFR 管线之一公司拥有全球最大的 FGFR 管线之一，迭代研发瞄准未满足临床需求。现在所有 上市的 FGFR 小分子药物都存在两方面的问题，一方面是一代药物安全性或有效 性存在提高空间，另外一方面是耐药性问题。在提升一代药物安全性和有效性方 面，公司布局了选择性的 FGFR4（ABSK011）和 FGFR2/3（ABSK061）抑制剂， 由于对 FGFR1 的抑制会带来高磷血症，通过去除 FGFR1 的选择性可

8、以提升安全 性。而在克服耐药性方面，公司研发了 pan-FGFR 突变型抑制剂（ABSK121）以 及 FGFR4 突变型抑制剂（ABSK012），对野生型、突变型 FGFR 均能实现有效抑 制。除 FGFR 管线以外，公司还积极布局 KRAS、EGFR exon 20 等靶点，该等靶点在 NSCLC 等大适应症上具有广阔的市场潜力。2.1、ABSK091：pan-FGFR 强效抑制剂，安全性优势显著ABSK091（AZD4547）是公司的核心产品之一，是靶向 FGFR1/2/3 亚型的高效 选择性抑制剂，已在 UC 和 GC 上达到 POC（临床概念验证）。2019 年 11 月， 公司与阿

9、斯利康签订了独家许可授权协议，获得 ABSK091 研发、制造、商业化 的全球权利。目前，公司正在国内进行 1b/2 期临床，主要适应症为 FGFR2/3 改变 的 UC，有望在 2022 年内读出数据，并设计和开展注册性临床试验。安全性较一线 pan-FGFR 显著提升，尤其是高磷酸血症在临床前的多个具有 FGFR 突变的肿瘤模型中，ABSK091 都展现出较高的体内 活性以及显著的剂量依赖性疗效。在 KMS-11（FGFR3 突变的骨髓瘤细胞）肿瘤 模型中， ABSK091 在3mg/kg 一日两次的剂量水平下表现出显著的抗肿瘤反应。 尽管不是头对头，但在相同的SNU16模型（FGFR2依

10、赖型胃癌模型）中，ABSK091 展现出较已公布的厄达替尼相关数据更优异的抗肿瘤疗效，在 12.5mg/kg 一日一 次的剂量水平下观察到肿瘤消退，而在相近的剂量水平（10mg/kg）、用药天数下， 厄达替尼治疗的模型中依然观测到了肿瘤体积增大，二者在抗肿瘤反应上存在差 异。ABSK091 不良事件发生率较已上市的厄达替尼、培米替尼显著降低，尤其是高磷 酸盐血症。根据阿斯利康对 AZD4547 对存在 FGFR 突变的肿瘤患者的 2 期研究， 共有 49 名患者接受 ABSK091 治疗，以乳腺癌（33.3%）、尿路上皮癌（12.5%） 以及宫颈癌（10.4%）为主，结果显示在3 不良事件发生

11、率上 ABSK091 为 41%， 发生高磷酸盐血症的比例低于 10%且无 3 级不良事件。而根据公开数据，厄达替 尼、培米替尼三级及以上不良事件发生率为 67%、64%，高磷酸盐血症发生率分 别为 76%、60%，与 ABSK091 存在较大差异，另外在口腔炎、腹泻等不良事件发 生率上 ABSK091 也展现出更优越的安全性。已在 UC 和 GC 上获得初步的 POC 疗效数据阿斯利康在英国、美国等地开展了BISCAY Ib期试验，该试验是一项包括AZD4547 （ABSK091）在内的多药单一或联合治疗，对象为先前接受过治疗病情进展的晚 期 UC 患者，结果显示 AZD4547 单药治疗组

12、中的 16 名患者 ORR 为 31.3%（5/16）、 一年 OS 率为 42.3%，在该实验中 ABSK091 对晚期 UC 患者展现出良好的抗肿瘤 疗效。另外在 FGFR2 扩增的 GC 患者中，ORR 为 33%（3/9），取得初步的临床概念验证。 目前未看到其他 pan-FGFR 取得关于胃癌的有效性数据。竞争格局与销售预测：销售峰值有望达 18 亿元人民币，绝大部分由 UC 贡献截止目前国内尚未有获批上市的 pan-FGFR 抑制剂。目前全球范围内一共有三款 pan-FGFR 抑制剂获批上市，分别是强生的厄达替尼、Incyte 的培米替尼以及 QED Therapeutics 的英

13、菲格拉替尼。厄达替尼于 2019 年 4 月被 FDA 批准用于晚期或转 移性尿路上皮癌，培米替尼于 2020 年 4 月被 FDA 批准用于晚期或转移性胆管癌， 英菲格拉替尼于 2021 年 5 月被 FDA 批准用于晚期胆管癌。目前全球共有 15 种左 右候选物处于不同临床开发阶段。我们分适应症、地区对 ABSK091 的销售情况进行预测。1）上市时间：假设 ABSK091 针对 UC、GC 的适应症于 2024 年在中国获批上市，2025 年在美国获批 上市。2）目标人群：UC、GC 患者。3）假设峰值渗透率：FGFR2/3 阳性的 UC 中为 20%，FGFR2 阳性的 GC 中为 1

14、5%。 4）定价：假设国内上市时定价为 30 万/年，适应症获批后第二年进入医保并降价 60%，之后维持不变。海外定价 20 万美金/年。基于以上假设，我们预计 ABSK091 有望于 2031 年达到销售峰值 18.2 亿元（风险调整后）。2.2、ABSK011：有望成为全球首个获批的 FGFR4 抑制剂ABSK011 是公司自主研发的靶向 FGFR4 的小分子抑制剂。研究表明，FGFR4 与 其配体 FGF19 形成的信号通路，在调节肝细胞胆汁酸代谢以及损伤后肝再生等方 面发挥重要作用，FGFR4 的异常激活是 FGF19 过表达的重要原因，也是 HCC 患 者亚群的主要病因。在 FGF1

15、9 过表达的 HCC 细胞中，ABSK011 能够通过抑制 FGFR4 的自身磷酸化并阻断 FGFR4 向下游通路活化的信号传导，从而抑制肿瘤 细胞生长增殖。目前单药治疗 HCC 的 1b 期试验首例患者入组已于 2021 年 7 月完成。ABSK011 联合阿替利珠单抗治疗 HCC 的 2 期临床试验申请已于 2021 年 10 月获得批准。大量 FGF19 过表达的肝癌患者需要 FGFR4 靶向精准治疗，但全球尚无 FGFR4 抑制剂获批上市目前，对于晚期或转移性不可切除的 HCC，索拉非尼、仑伐替尼和阿特珠单抗/ 贝伐珠单抗联合疗法等被 FDA 批准作为一线治疗药物。二线治疗方面，瑞戈非

16、尼 被 FDA 批准作为 HCC 的二线治疗方案。虽然在 HCC 适应症上已有若干药物获批，但仍存在以下问题：（1）对 HCC 具有良好风险-效益的新疗法（包括 FGFR4 突变、FGF19 过表达造成的 HCC）的需求 未得到满足；（2）现有药物存在不同程度的安全性问题，包括在索拉非尼或瑞戈 非尼治疗过程中常出现因患者不耐受导致剂量调整或停药的情况，以及阿特珠单 抗/贝伐单抗治疗伴随着的高血压及出血等副作用。 根据弗若斯特沙利文估计，全球 HCC 患者中约有 30%存在 FGF19/FGFR4 过表达 的情况，而截至目前全球仍未有 FGFR4 抑制剂获批上市。体外体内实验显示出对 FGFR4

17、 具有高效、高选择性的抑制能力在对 FGFR4 抑制的效力上 ABSK011 显著优于 BLU554。在临床前的多种 HCC 模型中 ABSK011 表现出强效的细胞生长抑制及优异的整体物理化学、药物性质。 相比于同样是 FGFR4 抑制剂在研产品的 BLU554 有明显优势。首先，在对 FGFR4 激酶活性的抑制效果上，ABSK011 的 IC50（半抑制浓度）为 4.4nM，而正面比较 研究中 BLU554 的 IC50 为 7.7nM。进一步比较两种药物在多个 FGF19/FGFR4 依赖 性 HCC 细胞系中 IC50 的大小，可以看出，在对 FGFR4 抑制的效力上 ABSK011

18、显著优于 BLU554。在物化性质上 ABSK011 同样较 BLU554 有显著改善，尤其是在可溶性以及与血 浆蛋白结合等方面。药物与血浆蛋白结合率越低，血液中的游离药物含量就越高， 从而能够在相同给药量的情况下提升靶点覆盖率进而提升疗效。从 ABSK011 和 BLU554 分别与小鼠、人血浆蛋白结合的情况来看，ABSK011 与血浆蛋白的结合 率显著低于 BLU554，这就意味着相同剂量下 ABSK011 能够实现更多的游离药物 接触、更高的靶点覆盖率。在临床前的抗肿瘤模型中，ABSK011 也表现出了优越的抗肿瘤活性、剂量依赖性 疗效，且在相同模型、用药剂量、给药方式下抗肿瘤效果显著优

19、于 BLU554 以及 已获批的索拉非尼。例如，在 Hep3B 细胞模型中，同样是 30mg/kg、一日两次的 给药方式，ABSK011 用药下的肿瘤体积显著小于 BLU554，而在 Huh7 细胞模型 下 ABSK011 与索拉非尼的比较中也能观察到类似结果。另外，在多个临床前的 FGF19 过表达的肿瘤模型中，ABSK011 对 FGFR4 的高 选择性也得到了验证。ABSK011 在表现出诱导肿瘤深度消退能力的同时，抗肿瘤 疗效（用 TGI 值，肿瘤抑制率来衡量）与 FGF19 的表达量呈现显著的正向相关， FGF19 表达越高的模型下 ABSK011 对肿瘤的抑制作用越强，证实了 AB

20、SK011 具 有优异的靶向活性。总结，基于上述 ABSK011 在临床前实验中所展现的优点，包括对 FGFR4 的强效 抑制、更低的血浆蛋白结合率以及靶点高选择性，相比其他药物，ABSK011 有潜 力在更低的剂量条件下达到相同甚至更优的治疗效果，从而降低不良事件的发生 率、提高患者耐受及用药体验。临床 Ia 期试验结果：安全性及 PK/PD 特性优势显著目前，公司已经完成了 ABSK011 的临床 Ia 期试验，这是一项在中国台湾进行的 开放性、多中心、剂量递增试验，以评估 ABSK011 在晚期实体瘤患者中的安全 性、耐受性、PK/PD 特性以及 MTD/ RP2D。首先，在安全性方面，

21、剂量分别为 60mg QD、120mg QD、180mg QD 以及 240mg QD 的条件下均未观察到 DLT，存 在 MOA 相关胆汁性腹泻不良事件，但是可控性良好。最长暴露为 60mg 下持续 治疗 5 个月病情稳定。其中最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（10%）包括腹 泻（61.5%）、丙氨酸转氨酶升高（46.2%）、天冬氨酸转氨酶升高（46.2%）以及 高磷酸盐血症（38.5%），4 名患者出现 3 级治疗相关不良事件，无 4 或 5 级治疗 相关不良事件。此外，ABSK011 也展现出了优良的 PK/PD 特性，口服之后快速被人体吸收、血 药浓度快速上升，一日一次给药 8 天

22、后浓度达到稳定状态，药物半衰期 t1/2 为 10 小时。而在不同给药剂量下，ABSK011 的系统性暴露（用生物利用度 AUC 以及 浓度峰值 Cmax）随着剂量增加而呈现近似比例地上升，当用药方式为 180mg QD 时即可实现血药浓度趋于稳定时依然可覆盖最低有效浓度。另外，根据对外周血 液中的 FGF19 水平等 PD biomarker 的分析也可观察到，不同剂量下的 ABSK011 均能实现对 FGF19/FGFR4 的显著抑制，以上的 PK/PD 特性均有利于 ABSK011 在进入人体后快速、高效地发挥抑制作用。竞争格局与销售预测：有望成为全球首个获批的 FGFR4 抑制剂，销售

23、峰值有望 达 27 亿元人民币目前全球范围内尚未有获批上市的 FGFR4 抑制剂，约有 9 种候选药物处于临床开 发阶段，进度靠前的包括公司的 ABSK011、云顶新耀获诺华授予全球开发及商业 化权益的 FGF401 以及基石药业从 Blueprint Medicines 引进的、可在大中华区开发 及商业化的 BLU554，国内研发小分子创新药的企业大多也都布局了 FGFR4 靶点。 但由于 FGFR 各亚型相似性等问题，该靶点研发难度较大，目前在研的 FGFR4 靶向药物大部分质量都有所欠缺，导致研发进度缓慢。ABSK011 虽然时间开始较晚，但由于其在临床前试验中展现出的高靶点抑制活 性、

24、高选择性以及优异的物化特性，使其临床试验也得以快速推进。另外基于其 在临床前及 Ia 期所得到的显著优于竞争对手的试验数据，ABSK011 有望成为研 发进度及疗效均处于全球领先地位的 FGFR 抑制剂。对 HCC 的适应症于 2024 年在中国、美国获批上市。2）目标人群：FGF19 阳性 的 HCC 患者。3）峰值渗透率：在 FGF19 阳性 HCC 中达到 20%。4）定价：假设 国内上市时定价为 30 万/年，适应症获批后第二年进入医保并降价 60%，之后维 持不变。美国定价 20 万美金/年。基于以上假设，我们预计 ABSK011 有望于 2031 年达到销售峰值 27.30 亿元人

25、民币（风险调整后）。2.3、ABSK061：全球首个进入到临床开发阶段的 FGFR2/3 抑制剂ABSK061 是公司自主研发的、靶向 FGFR2/3 亚型的小分子抑制剂，是全球范围 第一个进入临床阶段的靶向 FGFR2/3 的小分子药物。在临床前的各项生化及细胞 试验中，ABSK061 都表现出了对 FGFR2/3 的高选择性抑制以及对其他激酶的低 活性。另外，在 SNU16、RT4 两种肿瘤细胞模型中 ABSK061 均表现出了与厄达 替尼（JNJ-493）相近的抗肿瘤活性、剂量依赖性地抑制肿瘤生长。相比厄达替尼与英菲格拉替尼（BGJ398）将 FGFR1/2/3 的活性抑制在相似水平上，

26、 ABSK061 对 FGFR1 的抑制作用显著弱化，可能有助于改善 ABSK061 的治疗窗口 及疗效。目前，全球范围内在 FGFR2/3 抑制剂上进度靠前的，除公司的 ABSK061 外，还 有三家美国的 Biotech 公司，分别是 Kinnate Biopharma 的 KIN-3248（2022 年 1月 IND 申请获得 FDA 批准），对一代 FGFR 抑制剂耐药机制中的 gatekeeper 和 molecular brake 突变有活性。Tyra Biosciences 的 TYRA-300（FGFR3，IND 阶段）， 克服 V555 gatekeeper 突变来解决耐药性

27、。Relay Therapeutics 的 RLY-4008（FGFR2， 1 期临床），依托 AI 计算技术平台发现 FGFR2 与其他 FGFR 家族成员之间存在运 动差异，并基于此类动态差异来开发药物。 另外，Lilly 在 2021 年 10 月的国际分子靶标与癌症治疗学大会(AACR-NCI-EORTC) 上也公布了其子公司 LOXO Oncology 在研管线中的 FGFR3 抑制剂 LOXO-435 临 床前数据，表现出在四种亚型中对 FGFR3 的高选择性。从 Biotech 到 Big pharma， 越来越多的公司开始布局 FGFR2/3 选择性抑制剂，公司在这一靶点上领先

28、全球。2.4、ABSK121、ABSK012：靶向突变型 FGFR，解决耐药性的三代 FGFR 药物ABSK121 是一种新型 FGFR 1/2/3 突变抑制剂，不仅对野生型 FGFR 有效，同时 还可对变异的 FGFR 靶点起到抑制作用。而体内存在突变 FGFR 的患者往往表现 为对目前已获批的 FGFR 抑制剂耐药，因此 ABSK121 有潜力被用于多种肿瘤疾 病，包括尿路上皮癌、胆管癌等存在 FGFR 重排的实体瘤，有望为经过第一代 FGFR 抑制剂治疗后病情进展、恶化的病人带来临床获益。目前，ABSK121 正处于临床前研究中，从已有的数据上看，ABSK121 对体外及 细胞内的野生型

29、 FGFR1-4、FGFR 变异（临床表现为对原有 FGFR 抑制剂耐药） 都呈现高活性及显著抑制，在 FGFR 依赖或 FGFR 变异依赖型的肿瘤细胞模型中 亦展现出良好的抗肿瘤效果；此外，在 KinomeScan 平台上可以观测到 ABSK121 对其他激酶的低活性，即对 FGFR 的高选择性；同时，它还具有口服生物利用度 好、PK/PD 特性优良、安全性高等优点。ABSK012，公司在研管线中的另一新型 FGFR 抑制剂，对野生型及变异型 FGFR4 均有强效抑制作用。在第一代 FGFR4 抑制剂的临床使用过程中，研究人员发现 FGFR4 可能会发生获得性变异，而这将导致患者对一代抑制剂

30、产生耐药，例如在 横纹肌肉瘤等肿瘤中就曾发现此类变异；另一方面，天然存在 FGFR4 变异的适应 症，这类适应症可能始终对一代 FGFR4 抑制剂无效，此类适应症存在未被满足的 临床需求。目前，ABSK012 正处于临床前研究阶段，据已有数据，该候选药物表 现为对野生型、变异型 FGFR4 有效抑制以及安全性优良等特征。3、肿瘤免疫治疗：和誉生物覆盖肿瘤微环境多种机制，联合用药潜力巨大公司专注肿瘤微环境（TME），对主要的肿瘤微环境免疫细胞群进行覆盖，布局 了 5 款小分子药物，其中包括一款外部引进的产品以及四款自主研发候选药物， 三款进入临床阶段，数量及进度全球领先。靶向细胞包括肿瘤相关巨噬

31、细胞 （TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSC）、Treg 细胞、Th17/Tc17 细胞以及效应 T 细 胞。通过对主要的肿瘤微环境免疫调节机制进行覆盖，未来候选药物与各类内部 自研或外部开发的肿瘤免疫治疗、精准治疗药物联合用药的潜力大大增加，释放 协同抗肿瘤功效，更有可能向前线治疗推进。3.1、ABSK021：CSF-1R 小分子抑制剂，展现同类最佳潜力ABSK021 是一种靶向集落刺激因子 1 受体（CSF-1R）的高效、高选择性、口服 生物利用度高的小分子抑制剂。ABSK021 于 2019 年 8 月、2020 年 10 月分别在美国、中国获得关于期临床的 IND 批准，同时这也是中国

32、第一个进入临床阶段的 CSF-1R 抑制剂。目前公司正在美 国、中国启动 ABSK021 的 Ib 期临床试验，这是一项开放、多中心试验，主要目 的是评估 ABSK021 在腱鞘巨细胞瘤（TGCT）、三阴性乳腺癌（TNBC）、肺癌及 胰腺癌四种不同肿瘤中治疗的安全性、患者耐受性、PK/PD 特性以及抗肿瘤效果， 根据 Ia 期确定 RP2D。CSF-1R 抑制剂：增强 T 细胞免疫功能，具备与化疗、PD-1 药物联合治疗潜力肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）是肿瘤微环境 中浸润白细胞的主要成分，在免疫抑制、血管生成、肿瘤细胞侵袭及内

33、渗、促进 肿瘤细胞外渗及持续生长等方面发挥重要作用，是导致肿瘤进展的重要原因之一。 研究表明，TAMs 不仅可以与肿瘤细胞和谐共处，并促进肿瘤内血管增殖，抑制 效应 T 细胞发挥作用，导致肿瘤细胞扩增生长，因此 TAMs 是肿瘤免疫治疗中的 潜在治疗靶点。CSF-1R 在骨髓细胞（如 TAMs）中表达，CSF-1R 信号已被证实是巨噬细胞增殖、 存活的关键，因此抑制 CSF-1R 活性或许能够阻碍 TAMs 的免疫抑制功能，进而 有助于让 T 细胞发挥正常的免疫作用，联合化疗、PD-1 药物协同抗癌，潜在疗效 大大提升。同时，CSF-1R 也是最常见的促炎细胞因子之一，与多种炎症疾病有关，在骨

34、关节 炎、神经炎症以及其他自身免疫性疾病的发展中具有显著的作用，因此 ABSK021 在非肿瘤适应症领域同样具有治疗潜力。截止目前，全球范围内仅有 Daiichi Sankyo 的 CSF-1R 小分子抑制剂培西达替尼 （Turalio）获批上市。除 CSF-1R 以外 Turalio 还可抑制对 c-kit 和 FLT3-ITD 两个 靶点。2019 年获 FDA 批准用于治疗身体机能严重受限且无法通过手术改善的晚 期腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者。ABSK021 较已获批药物具有更高 CSF-1R 选择性为了评估 ABSK021 在细胞环境下的选择性及抑制效力，在临床前试验中， ABSK02

35、1 与已获批的培西达替尼分别于 CSF-1R 及其相关激酶、KIT、FLT3 及 PDGFRA 依赖的细胞系中进行抗增殖研究。在这一直接比较中，ABSK021 在 CSF-1R 依赖的 M-NFS-60 细胞系中表现出强效抑制（IC50=25nM），而在 M-07e、 MV4-11、MCI-H1703 中的抑制活性明显弱化。相较之下培西达替尼在 M-NFS-60 细胞系的抗增殖效力（IC50=78nM）较 ABSK021 弱三倍，但在其他几个细胞系中 却表现出更强的抑制活性，因此在 CSF-1R 靶点上 ABSK021 的选择性显著高于培 西达替尼，其他细胞系相对 M-NFS-60 的选择性倍

36、数则更直观地反映了这一结果。在细胞靶点参与试验中，使用 ELISA 对 ABSK021 在 M-NFS-60、M-07e 以及 MCI-H1703 三种细胞内的活性及选择性进一步评估。同样得到相似的结论， ABSK021 在 CSF-1R 的抑制活性显著强于培西达替尼，而在 KIT、PDGFRA 上的 抗增殖效力则显著弱化。在基于 468 种激酶的 KINOMEscan 竞争实验中，树状图的每个分支代表一种单独 的人类激酶，红圈所在位置及大小代表 ABSK021 与该处激酶的结合情况，结果 显示 ABSK021 与 CSF-1R 的结合最为强烈，表现出极高的选择性。动物实验显示联用 PD-1

37、抗肿瘤活性明显增加，同时具备良好的安全性临床前在小鼠模型中 ABSK021 表现出良好的抗肿瘤活性。使用 ABSK021 单药或 联合 PD-1 抗体对多种小鼠肿瘤模型进行治疗，数据显示，在 CT-26 模型中， ABSK021 能够有效抑制肿瘤生长且抑制效果呈现剂量依赖性；而在 EMT-6 模型 中 ABSK021 联合 PD-1 单抗的疗法发挥了协同抗癌的功效，显著优于两种药物单 独治疗的效果。在所有模型中，ABSK021 单药或联合治疗都未导致相比对照组明 显的体重变化，表现了良好的耐受性及安全性。竞争格局与销售预测：潜在 Best-in-Class 竞争海外市场目前全球范围内仅有一款D

38、aiichi Sankyo的CSF-1R小分子抑制剂培西达替尼获批 上市，处于临床阶段的有 6 个候选药物，且均处于临床早期，ABSK021 基于领先 的临床进度、优异的临床前选择性数据、临床 Ia 期良好的安全性及耐药性，有望 成为 CSF-1R 小分子抑制剂领域的 Best-in-Class。我们主要对 ABSK021 在美国地区的销售情况进行预测。1）上市时间：假设 ABSK021 针对 TGCT 的适应症于 2025 年在美国获批上市。2）目标人群：TGCT 患者。3）峰值渗透率：假设 20%。4）定价：假设上市时定价为 25 万美金/年（参 考培西达替尼）并维持不变。基于以上假设，我

39、们预计 ABSK021 有望于 2032 年 达到销售峰值 31.4 亿元人民币（风险调整后）。3.2、ABSK081：全球唯一临床阶段 CXCR4 口服小分子拮抗剂，拥有 多适应症临床数据ABSK081（X4P-001），是趋化因子受体 CXCR4 的新型小分子拮抗剂，并且是目 前全球临床开发阶段唯一口服 CXCR4 拮抗剂。公司于 2019 年 7 月从 X4 Pharmaceuticals 引入 ABSK081 候选药物。而在此之前 X4 已经进行了共计 10 项临床研究、入组 194 名患者，获得了 ABSK081 分别联 合阿西替尼、纳武单抗治疗透明细胞肾细胞癌（RCC）以及单药治疗

40、 WHIM 患者 的临床数据，证明了 ABSK081 良好的药效及安全性。公司目前正在国内开展 ABSK081 联合特瑞普利单抗治疗三阴性乳腺癌（TNBC） 的临床 Ib/II 期试验。CXCR4：多类肿瘤高表达，靶向 CXCR4 可增加肿瘤微环境中的 T 细胞数量CXCR4 是一种 G 蛋白偶联受体，在多种人体细胞类型中表达，包括正常干细胞、 造血干细胞（HSC）、成熟淋巴细胞以及纤维原细胞。同时 CXCR4 也在多类癌症 中呈现高表达、高活性，包括 RCC、卵巢癌以及黑色素瘤，有研究表明肿瘤细胞 上 CXCR4 的高表达与总生存期 OS 显著降低相关。CXCL12 是 CXCR4 的唯一配

41、 体，表达于癌症相关成纤维细胞（CAF）以及肿瘤细胞表面，对调节性T细胞（Treg） 及骨髓源性抑制细胞（MDSC）有趋化活性，即定向迁移功能。另外 CXCR4 也参与炎症反应，炎症中心释放信使物质，在淋巴结中，趋化因子 确保免疫细胞在其膜上形成许多 CXCR4。在这些受体的帮助下，免疫细胞可以定 位炎症中心并向其迁移。ABSK081 是 一 种 靶 向 CXCR4 的 高 效 口 服 小 分 子 拮抗剂 ， 通 过 阻 断 CXCR4/CXCL12 信号通路从而调节肿瘤微环境下的免疫细胞，减少 Treg 及 MDSC 转运从而增加具有免疫功能的 CD8+T 细胞的流入及浸润，这也将有利于改善

42、化 疗、免疫检查点拮抗剂及其他治疗方式的反应，发挥协同功效。X4 多项临床研究显示 ABSK081 多适应症潜力及优异的疗效安全性在 RCC 适应症上，X4 分别联合了阿西替尼、纳武单抗进行联合治疗方案的 I/II 期临床试验。首先，ABSK081 联合阿西替尼的 I/II 期临床，对象为至少接受过一 次全身治疗、组织学确诊 ccRCC 的患者，评估该联合用药的安全性、耐受性及临 床活性。在疗效上，ABSK081 联合阿西替尼在经过深度治疗的晚期 RCC 患者（75% 接受了两次及以上治疗，83%有中度或不良预后）上取得了令人鼓舞的 mPFS（7.4 个月），如图所示靶点病灶显著缩小，且在后续

43、的观察过程中发现 ABSK081 可能 增强对阿西替尼、其他 TKI 拮抗剂及免疫疗法的反应。其次，在 ABSK081 联合纳武单抗治疗晚期 RCC 患者的 Ib 期实验中，共有 9 名患 者入组，根据 RECIST v1.1，其中有 1 名患者在联合疗法中出现 PR（部分缓解）。 4 名先前纳武单抗单药治疗病情进展的患者对联合疗法有响应，病情稳定（SD）， 治疗持续时间中位数为 6.7 个月，其中有两名在接受联合治疗后稳定病情超过 9 个月。另外 5 名在先前治疗中病情稳定的患者中则有一人出现 PR。竞争格局及销售预测：CXCR4 口服拮抗剂全球领先，联合用药潜力目前，全球唯一上市的 CXCR4 拮抗剂是赛诺菲的 Mobozil（普乐沙福），2018 年 获批在中国上市，与粒细胞集落刺激因子（G - CSF）联合动员造血干细