非甾体类抗炎药讲课

1、非甾体类抗炎药深圳南山医院 疼痛科 杨娟第1页抗炎药按化学结构不一样分为甾体类抗炎药 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ：非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ：第2页非甾体类抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性疼痛惯用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素第三大类药第3页NSAID应用十分普遍 天天全世界有约3千万人使用NSAID 每年处方量达5亿 40%NSAID使用者年纪超出40岁 NSAID用

2、量正在增加 非处方药增加 人口老龄化 对于其它疾病作用认识第4页非甾体类抗炎药历史古代希腊、罗马医生长久用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。1838年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能不稳定原始乙酸 水杨酸。1860年首次化学合成水杨酸。1875年首次将水杨酸钠用于治疗。1899年 拜尔企业以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定乙酰水杨酸制剂1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但因为它含有严重毒副作用当前已被淘汰。1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 非甾体抗

3、炎药作用机理在于阻止环氧酶 产生，从而抑制前列腺素产生，进而终止了炎症过程。范尼爵士因为这项发觉而荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学同事们提出存在着两种形式环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起主动”作用酶，可促使胃壁膜和血液细胞维持正常功效。而COX-2会对炎症刺激（如与前列 腺素相关关节炎）作出反应，加重炎症。第5页NSAIDS作用NSAIDS除抑制前列腺素合成含有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，降低粒细胞和单核细胞迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见第6页NSAI

4、D作用机制镇痛、解热、抗炎、 抗风湿。长久应用无耐受性和成瘾性。有“封顶效应”。第7页非甾体药品适应症控制轻-中度疼痛。各种急、慢性炎性关节炎 风湿（类风湿）关节炎、骨关节炎、强脊、 痛风性关节 炎、反应性关节炎等。各种软组织痛。运动系统退行性疾病。痛经、头痛、牙痛、术后痛、癌痛等非感染性发烧预防血栓形成 其它。第8页NSAIDs（非甾体类抗炎药）分类NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺、百服宁）非那西丁有机酸类萘基烷酸类萘丁美酮（瑞力芬）吲哚类（醋酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）吡罗昔康丙酸类萘普生布洛芬（芬必得）昔布类塞来昔布

5、（西乐葆）帕瑞昔布（特耐）COX-2抑制剂（选择性NSAIDs）传统NSAIDs (非选择性NSAIDs)第9页毒副作用副作用：胃肠反应、肝毒性、肾损伤、血液系统、心血管毒性、过敏反应、其它。美国FDA ()公布申明指出:全部NSAIDs都有潜在心血管风险，其中列出21种药包含惯用芬必得、扶他林等。其中最常见为胃肠道反应。第10页GGI溃疡和不能耐受肾功效减低阻断血小板聚集CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑制子宫收缩 NSAIDs常见不良反应第11页危险原因年纪大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充

6、血性心衰，使用利尿剂等第12页胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2粘液层厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供保护作用正常胃肠道保护机制第13页与NSAID应用相关三类消化道副反应 不适症状 胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛 内窥镜发觉粘膜病变 严重消化道并发症 穿孔、出血、胃梗阻第14页NSAID所致胃十二指肠溃疡发病率010203040506070阿司匹林(57) 酮洛芬(59)依靠度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180) 不洛芬(173) 舒林酸(43) 萘普生(247) 双氯酚酸(

7、461) 非诺洛芬(41) 1 NSAID(170) 其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡 糜烂含病变病人百分比Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991第15页NSAIDS时造成胃肠道副作用危险原因原有溃疡及其并发症者喝酒(腐蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁老年人; 儿童; 孕妇大剂量或长久使用者对NSAIDS不耐受者近期出现上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者第16

8、页与NSAIDs相关严重胃肠病变*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut. 1987;28:527?32.Singh et al.Arch Intern Med1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽门梗阻大多数病人为无症状无症状有症状第17页减轻传统NSAIDs胃肠道损害普通策略改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直立位服用改变剂型（肠溶）或给药路径（肌肉注射、直肠给药）不能降低溃疡及其并发症发生危险性NSAIDs与胃肠道损伤第18页降低NSAIDs胃肠道损害策略 停用NSAIDs，或降低NSAIDs剂量 应用抑酸剂

9、治疗溃疡1,2H2受体拮抗剂：西咪替丁-雷尼替丁-法莫替丁质子泵抑制剂：奥美拉唑-兰索拉唑-雷诺拉唑 预防溃疡复发2 用Cox-2抑制剂1. Scheiman. Curr Treatment Options Gastroenterol. 1999;2:205213; 2. Wolfe, et al. N Engl J Med. 1999;340:18881899. NSAIDs与胃肠道损伤第19页胃肠道副作用防治选取适当药品和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药品并用:（同上)二线药品适用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS适用可预防溃疡发生。“金

10、”能抑制幽门螺旋菌生存第20页NSAIDS对肾副作用因抑制前列腺素合成，使肾血流降低，影响了体液和电介质紊乱。从轻微水纳潴留，高血钾到可逆性急性肾功不全；间质性肾炎；肾乳头坏死等。第21页NSAIDS其它副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞降低，恶性贫血第22页NSAID不耐受性 上消化道（UGI）不耐受性是制约NSAIDs使用 主要原因 大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非经常见 NSAID使用者发生消化道症状情况是非 NSAID使用者1.8倍第23页NSAID不耐受结果 NSAID不耐受经常需要加用第二种药品治疗其症状

11、 NSAID更换很常见 1020%接收NSAID处方者在2 4月内会使用 另一个NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接收 内窥镜检验Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50第24页NSAIDs对致癌作用影响 经过对环氧化酶抑制（COX），NSAIDs阻断 了致癌作用 环氧化酶可能 直接激活致癌原 产生MDA（诱变原和致癌原） 形成自由基第25页FDA提议NS

12、AID产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险 在5个发生严重上消化道并发症病人中只有 1个是有症状 消化道危险原因：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长久使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；普通健康情况差第26页提升NSAID治疗胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 降低诱发胃炎原因 如：酒，烟第27页小结剂量个体化：老年人选取半衰期短药品中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选取一个药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一个，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加第28页小结有2-3个胃肠道危险原因存在时，应

13、加用预防溃疡病药品有2个以上肾危险原因时，防止使用注意与其它药品相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，防止服用乙酰水杨酸；与洋地黄适用，预防洋地黄中毒NSAID不能根治炎症，也不能预防组织损伤第29页小结NSAIDs含有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引发 疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药品，其不良反应包含GI溃疡和不耐受、 抑制前列腺素对肾功效影响、阻止血小板聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩5使用NSAIDs达1年患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史患者发生重度GI不良反应危险性增加在许多研究中，20至51长久使用NSAIDs患

14、者出现经内 镜证实GI病变在易感患者，NSAIDs能够降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间第30页当代研究进展 COX-2选择性抑制剂第31页90年代初，Needleman等人研究首先揭示了NSAIDs不良反应发生与其抑制COX酶亚型相关。发觉了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和COX-2, 这是NSAIDs发展史上一大突破，极大地促进了新型NSAIDs研究。第32页COX酶抑制剂 分类（依据其对COX选择性）选择性COX-1抑制剂：小剂量阿斯匹林非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、布洛芬等倾向性/选择性COX-2抑制剂：美洛昔康等特异性/选择性COX-2抑制

15、剂：塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等第33页两种形式环氧化酶 (COX)DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073.COX-1生理性酶参加合成正常细胞活动所需生理性前列腺素保护和调整以下功效胃粘膜肾脏血小板血管内皮COX-2可诱导性酶 (在绝大多数炎性组织中)参加合成各类介导炎症、疼痛和发烧反应等病理性前列腺素主要在炎症部位由细胞因子诱导产生生理表示主要在脑；肾34第34页NSAIDs对COX-1和 COX-2不一样作用以下列图所表示 NSAIDs抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成降低致炎性PGs合成降低结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇

16、痛、抗炎等作用不良反应第35页临床惯用选择性COX-2抑制剂和非选择性NASIDs镇痛药品药品类别作用机制适用范围代表药品选择性COX-2抑制剂选择性作用于COX-2，抑制PGE产生用于轻中度疼痛或重度疼痛多模式镇痛选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布等特点：胃肠道安全性高，不增加出血风险非选择性NSAIDs同时作用于COX-1与COX-2非选择性NSAIDs：双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氟比洛芬等特点：胃肠道副反应较大，增加出血风险36临床麻醉学杂志.,26（3）：190-196.徐建国等，疼痛药品治疗学 :132第36页昔布类选择性COX-2 抑制剂上市概况药品名称 商品名称 上市时

17、间 首次上市国家塞来昔布celecoxib 西乐葆 99 年1 月 澳大利亚罗非昔布rofecoxib 万络 99 年6 月 英国瓦德昔布valdecoxib 戊地昔布 01 年10 月 美国帕瑞昔布parecoxib 帕瑞昔布 01 年10 月 英国依妥昔布etoricoxib Arcoxia 02 年6 月 美国第37页于1999年上市。其抑制重组人COX-2和COX-1IC50分别为0.04M和15.0M，对COX-2选择度( IC50 COX-1/IC50 COX-2)为375。治疗剂量对人体内COX-1无显著影响，也不影响TXA2合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血浆蛋白结合率

18、高，3h达峰浓度，t1/2为11h，主要在肝脏经过细胞色素CYP2C9代谢。甲(氨)磺酰基三环类化合物第一代-塞来昔布(Celecoxib)第38页塞来昔布（celecoxib,西乐葆） 选择性cox-2抑制药用途：用于急慢性骨关节炎、类风湿关节炎、 癌痛和术后疼痛。剂型：200 mg/片使用方法：100 或 200 mg/次 2/日不良反应：上腹痛，腹泻和消化不良。禁忌症：对其它非甾体抗炎药和对磺胺类药过敏者。第39页用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其它非选择性 NSAIDs 低。但仍有可能有其它NSAIDs 引发

19、水肿、多尿和肾损害，对有血栓形成倾向病人需慎用，磺胺类过敏患者禁用。第40页帕瑞昔布是瓦德昔布水溶性非活性前体药品, 其起效快速, 角叉菜胶致大鼠足水肿模型试验显示, 帕瑞昔布在1 h 内完全阻断痛觉过敏, EC50为5 mg/kg。志愿者静脉注射治疗剂量帕瑞昔布(40mg, bid) 8 d, 对血小板聚集和出血时间无影响。帕瑞昔布钠盐是第一个注射给药选择性COX-2抑制剂，仅被同意用于短期镇痛，其40mg静脉注射镇痛效果优于4mg硫酸吗啡。甲(氨)磺酰基三环类化合物第二代-帕瑞昔布(Parecoxib)第41页使用方法用量推荐剂量 40mg静脉注射(IV)或肌肉注射(IM)Q12h 日最大

20、剂量 80mg 注： 可直接进行快速静脉推注，或经过已经有静脉通路给药。 肌肉注射应选择深部肌肉迟缓推注。疗程不超出3天。 可用于配制注 射用帕瑞昔布钠溶剂 氯化钠溶液9mg/mL (0.9%)葡萄糖注射液50g/L(5%) 氯化钠4.5mg/mL (0.45%)和葡萄糖50g/L(5%)注射液 特耐TM产品说明书第42页7-13分钟时出现可感知止痛作用，并于2小时内到达最大效果快久单次给药后，帕瑞昔布止痛时间范围，在6-12小时甚至更长单次静注或肌注帕瑞昔布40mg后特耐TM产品说明书特快起效，耐久镇痛第43页COX-2抑制剂临床应用 关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼痛

21、与关节炎相关疼痛 其它类型疼痛 癌症预防 结肠癌 中枢神经系统疾病 阿尔茨海默症第44页COX-2在治疗和预防癌症中机理 在结肠直肠癌和FAP动物模型（MIN mouse and AOM rat） 中，COX-2表示增高 在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表示增高 在结肠癌动物模型，COX-2抑制剂含有化学预防作用Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96）Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病学初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠 直肠癌发生率达50% 西尔企业开始COX-2抑制剂在癌症治疗应用研究第45页抑制COX-2在阿尔茨海默症中作用 炎症系列过程引发局部产生炎前细胞因子, 这些是COX-2强有力诱导