阿片替尼肝癌科室会

1、肝癌抗血管生成治疗新路径山东大学第二医院 介入科 艾坦专员 陈贵兵 -5-18第1页VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要信号通路VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移正调控VEGFR2 在血管内皮激活下游效应包含细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合经过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶路径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表示其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology

2、7,359-371(May )第2页阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料.2取得I期临床批件.4I期临床研究完成.5取得II/III期临床批件.5I期临床研究开启.1.5II期（胃癌）研究完成胃癌适应症获批.10III期（胃癌）研究开启.8.5II期（肝癌）研究开启.6II期（胃癌）研究开启III期（胃癌）研究结束.10.3II期肺癌研究开启药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程第3页阿帕替尼药品介绍1通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦分

3、子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式1.阿帕替尼说明书第4页VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路第5页阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2ATP结合位点Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图第6页作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-

4、1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer , 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. :64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, , 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. , 51(15), 4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2含有高度选择性*：抑制某生物过程，功效或其中组成物50%时所需药品或抑制剂浓度第7页 阿帕替尼

5、对不一样实体瘤疗效情况期临床疗效研究胃癌直结肠癌肺癌乳腺癌鼻咽癌肾癌食管癌肝癌小肠间质瘤左髂窝恶性神经鞘瘤不可评价1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未评价即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000总计123257215211第8页 阿帕替尼晚期肝癌期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药品临床研究Simon二阶段设计法主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR）

6、，疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药品安全性无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗未经过系统化疗和分子靶向治疗Child-pugh肝功效评级：A级BCLC分期：B或C期ECOG 评分0-2预计生存期12周（第一阶段为36例，第二阶段扩大样本至121例）R阿帕替尼850 mg qd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准第9页主要研究终点mTTP (全分析集)分组mTTP (95% CI), 月p 值850 mg4.21 (2.14,5.86)0.2629750 mg3.32 (2

7、.04,5.86)疾病进展时间（月）非头对头研究Oriental StudyApatinib Phase II索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月分组mTTP (95% CI), 月p 值索拉非尼28 2633580.0005抚慰剂14 135155第10页次要研究终点OS (全分析集)分组mOS (95% CI), 月p 值850 mg9.71 (6.61,12.04)0.7671750 mg9.82 (5.71,12.07)存活率总生存期（月）p=0.7671分组mOS (95% CI), 月p 值索拉非尼6.5 (5.56,7.56)0.014抚慰剂4.

8、2 (3.72,5.46)Apatinib Phase IIOriental Study阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月索拉非尼：mOS=6.5月第11页阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可 入选 ASCO 壁报 highlights session第12页III期临床研究正在开展中第13页肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、抚慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准 年纪18严格符合临床诊疗标准或经病理学确诊HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和很好B级（7分）；BCLC分期： B-C期ECOG 评分0 -1(N=360)随 机阿帕替尼 75

9、0 mg, P.O., Q.D.抚慰剂 P.O., Q.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等第14页阿帕替尼联合TACE治疗晚期肝癌Internal Data治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性 研究 设计晚期肝细胞癌患者 研究 单位中国人民解放军总医院北京肿瘤医院复旦肿瘤医院浙江省肿瘤医院四川省人民医院吉林省肿瘤医院天津肿瘤医院沈阳市第六人民医院大庆市二院TACE治疗后4-7天给予艾坦治疗500mg qd连续服用8周后进行后

10、续TACE治疗TACE前4天停顿服用艾坦第15页姑息手术存在高危复发隐忧肝肿瘤破裂，临近器官侵润病理切缘阳性病灶病理证实淋巴结转移术后DSA造影有残余阳性病灶合并脉管癌栓/合并胆道癌栓肿瘤数目3个术后2个月AFP未降至正常范围复发率高生存期短阿帕替尼延缓复发延长生存复发率高生存期短延缓复发延长生存术后复发高危原因-高危七条第16页结 语外科手术治疗肝癌历史悠久，经验丰富。当前仍是早期肝癌最有效治疗伎俩从肝胆外科医生角度看中国肝癌诊疗规范：早期肝癌仍以手术治疗为主中期及部分晚期患者可考虑姑息手术，同时联合阿帕替尼延缓复发，延长生存晚期肝癌则推荐阿帕替尼标准治疗阿帕替尼成为当前为止HCC最理想、性

11、价比最高系统性治疗药品第17页阿帕替尼治疗晚期肝癌病例分享临沂市肿瘤医院内三科第18页基本信息姓名：徐XX性别：男年纪：71岁主诉：腹胀伴返酸、偶伴有腹痛2月余既往史：无吸烟史、饮酒史，无乙肝病史第19页简明病史年3月份无显著诱因出现腹胀伴有返酸，偶伴有腹痛，不伴有呕血、黑便，在当地医院行肠镜检验示结肠多发息肉、大肠黑变病，后自服中药治疗（详细不详），效果欠佳，后年5月18日到医院就诊，CT检验示肝内多发团块、结节影；门静脉右支及下腔静脉栓子形成；腹腔腹膜后多发淋巴结转移；腹水；双肺多发转移瘤；右髂骨局部骨质密度偏低。后继续回家自服中药，腹胀未见减轻，为继续治疗于6月3日来我院。第20页肝脏穿

12、刺活检，病理为胆管细胞癌第21页总胆红素17.7umol/L，白蛋白46.0g/L,凝血酶原时间正常，轻度腹水，无肝性脑病。肝功效Child-Pugh分级：6分，A级第22页诊 断肝内胆管细胞癌IV期 双肺转移 腹腔腹膜后淋巴结转移 肝内转移 PS评分 2分肝功效Child-Pugh分级：A级第23页治疗目标晚期肝癌治疗目标: 改进生活质量，延长生存期第24页治疗方案手术治疗局部治疗：射频消融、微波消融、无水乙醇注射等肝动脉介入化疗放射治疗全身化疗：含奥沙利铂方案、亚砷酸等分子靶向治疗：索拉菲尼中医药治疗其它第25页第26页治疗选择对于PS 0-2分患者，则能够依据肝功效Child-Pugh评

13、分系统，分为Child-Pugh A/B和Child-Pugh C两组；对于Child-Pugh A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为无肝外转移（包含远处及淋巴结转移）患者（N0M0）和有肝外转移患者（N1或M1）。对于已经有肝外转移患者，提议采取系统治疗为主，包含分子靶向药品治疗（索拉非尼）、系统化疗（含奥沙利铂方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时能够酌情采取姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等。选择吉西他滨+奥沙利铂第27页治疗经过6月11日 吉西他滨1.4，d1,d8;奥沙利铂,150mg,d2靶病灶肝脏1肝脏2肝脏3靶病灶之和（mm）评价治疗前（CT）12.6415.99

14、43.9672.597月10日1周期化疗后（彩超）18223070SD缩小3.57%第28页阿帕替尼和舒尼替尼、索拉菲尼类似，属于多靶点药品，主要靶点是VEGFR（血管内皮生长因子受体）。 20美国临床肿瘤学会年会（5月30日-6月3日在芝加哥）秦叔逵教授在6月1日汇报阿帕替尼一线治疗中国晚期HCC患者期临床研究结果。 从年7月到203月，共有121例患者入选。两治疗组患者基线特征包含疾病状态，ECOG评分，转移部位数，病理分级及前期治疗情况相同（P0.05）。疗效方面，850 mg组中位进展时间为4.2个月，750毫克组中位进展时间为3.3个月。两组中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月。

15、患者对阿帕替尼耐受良好，大部分不良事件在停药或者减量后缓解。超出2患者出现转氨酶升高，血小板降低，胆红素升高，高血压，白细胞降低症，手足综合征，疲劳。第29页诊疗经过7月11日 吉西他滨1.4，d1,d8;奥沙利铂,150mg, d2；阿帕替尼，850mg，qd第30页第31页第32页靶病灶肝脏1肝脏2肝脏3肝脏4肝脏5靶病灶之和（mm）评价右肺治疗前6.6812.6412.6215.9943.9691.89存在7月10日18223070存在7月30日（联合1周期后）3.413.9311.9316.8836.9883.12SD缩小9.54%存在第33页治疗小结1吉西他滨+奥沙利铂+阿帕替尼治疗过程中出现显著乏力、II度口腔溃疡、III度血小板降低、腹水加重，经对症治疗后，溃疡痊愈，血小板降低纠正，未输注血小板下一步治疗：阿帕替尼减量至425mg,qd。8月18日 吉西他滨1.4，d1,d8;奥沙利铂,150mg, d2；阿帕替尼，425mg，qd第34页第35页第36页诊疗经过靶病灶肝脏1肝脏2肝脏3肝脏4肝脏5靶病灶之和（mm）评价右肺治疗前6.6812.6412.6215.9943.9691.89存在7月10日1822307