β-内酰胺酶抑制剂复合制剂专家共识学习体会

1、-内酰胺酶抑制剂复合制剂教授共识-学习体会浙江大学医学院从属邵逸夫医院 感染科 杜小幸第1页临床惯用抗菌药品-内酰胺类（-lactams）抗生素氨基糖苷类（Aminoglycesides）抗生素 大环内酯类（Macrolides）抗生素 喹诺酮类（Quinolones）药品 糖肽类恶唑烷酮类甘氨酰环类环脂肽类其它类抗生素 第2页第3页Consumption of antibiotics in 第4页细菌对-内酰胺类抗生素耐药性逐年增加第5页-内酰胺酶是-内酰胺类抗生素最主要耐药机制N Engl J Med. ;358:1271-81.Current Opinion in Microbiolog

2、y. , 13:558-64第6页内酰胺酶与细菌耐药-内酰胺酶作用位点氨曲南美罗培南第7页-内酰胺药品 孔蛋白 细胞质网 PBPs 抑制肽聚糖合成细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性 迟缓进入 -内酰胺酶 细胞死亡 药品破坏-内酰胺酶 -内酰胺酶第8页内酰胺酶与细菌耐药-内酰胺酶发展史1929年1940年1944年1965年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长Abraham和Chain发觉了细菌可产生酶灭活青霉素首次报导葡萄球菌可产生-内酰胺酶首次从革兰阴性菌中分离判定TEM-11970年TEM-1和TEM-2可经过质粒介导扩散至肠杆菌和假单胞菌属上世纪70年代中至80年代TEM-1和T

3、EM-2尚可扩散至嗜血流感杆菌、淋球菌和脑膜炎球菌80年代认识到三代头孢菌素可诱导细菌产生-内酰胺酶NDM- 1第9页-内酰胺酶发展第10页Updated Functional Classification of beta-Lactamases第11页应对-内酰胺抗生素耐药策略开发对-内酰胺酶更稳定抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发新-内酰胺酶抑制剂和新复合制剂 开发其它抗菌药品（替加环素等）利用抗菌药品PK/PD参数设计给药方案第12页-内酰胺类抗生素开发第13页-内酰胺酶抑制剂克拉维酸小棒链霉菌舒巴坦制药工业他唑巴坦制药工业Avibactam等研制开发19701

4、9781980三种-内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似（右图：青霉素G钠）第14页1987年1978年1976年克拉维酸舒巴坦他唑巴坦内酰胺酶抑制剂与对酶不稳定一些-内酰胺药品适用时,该类药品可与 -内酰胺酶形成稳定酰化复合物（效果视不一样酶及抑制剂而异），从而可保护后者免受 -内酰胺水解，从而保持其抗菌活性自杀性保护剂！第15页-内酰胺酶抑制剂作用机制-内酰胺酶抑制剂与细菌产生-内酰胺酶结合，使其失活，抑制其对-内酰胺类抗生素结构破坏。第16页内酰胺酶抑制剂酶数量及质量（染色体或质粒）抑制剂浓度：抑制剂浓度大于Ki100倍时可抑制99%酶活性酶产生部位与抑制剂存在相关性G+菌：外酶，存在于细菌

5、周围空间，抑制剂易于到达有效浓度G-菌：内酶，位于胞壁下质周，故酶抑制剂必须先于抗生素或与抗生素同时进入此空间，并具一定浓度，才起到保护作用。环境原因：pH、氧浓度、CO2张力等抑制剂性质与数量影响-内酰胺酶抑制剂合剂抗菌活性原因第17页-内酰胺酶抑制剂抑酶作用比较Ambler分组-内酰胺酶bush分类酶临床意义酶抑制剂 IC50克拉维酸他唑巴坦舒巴坦Class ATEM-1(2b)SHV-1(2b)ROB-1，BRO-1广谱TEMs（2be）广谱SHVs（2be）内酰胺酶抑制剂TEMs（2br）内酰胺酶抑制剂SHVs（2br）窄谱碳青霉烯酶（2f）临床分离株最常见内酰胺酶对第三和第四代头孢菌

6、素耐药降低对常见-内酰胺酶抑制剂敏感率对碳青霉烯类耐药+Class B广谱碳青霉烯酶（3）对大部分临床惯用内酰胺类耐药+Class C稳定解阻遏突变株（1）质粒介导（1）广泛对第三代头孢菌素耐药同上，有额外传输能力+Class D超广谱OXA酶（2d）对第三代头孢菌素耐药V+V+，1M；+，1-5M；+，5-20M；+，20M；V:不确定第18页三种-内酰胺酶抑制剂比较抑酶作用他唑巴坦克拉维酸舒巴坦诱导产1型酶能力克拉维酸可诱导产生，舒巴坦和他唑巴坦无诱导作用对革兰阴性菌外膜穿透力克拉维酸舒巴坦他唑巴坦对鲍曼不动杆菌作用舒巴坦最强，克拉维酸无内酰胺酶抑制剂第19页复合制剂作用问题在极大多数情况

7、下，发挥抗菌作用是母体（不动杆菌主要是舒巴坦）酶抑制剂所起作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性作用大多数情况下，母体和酶抑制剂有很好协同作用母体和酶抑制剂需要均需要一定和适当量复合制剂作用取决于母体和抑制剂两部分第20页-内酰胺酶抑制剂抗菌活性普通来说，抑制物不灭活PBPs，所以其本身抗菌活性可忽略不计，不过以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体第21页被抑制不动杆菌累计%舒巴坦浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial a

8、gents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布第22页MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联适用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB依据药敏选取舒巴坦制剂或碳青霉烯类，能够联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控教授共识。中华医学杂志 , 92(2):76-85第23页国际上主要5

9、种酶抑制剂复合制剂Amoxicillin-clavulanate 阿莫西林-克拉维酸Ticarcillin-clavulanate 替卡西林-克拉维酸Ampicillin-sulbactam 氨苄西林-舒巴坦Piperacillin-tazobactam 哌拉西林-他唑巴坦Cefoperazone-sulbactam 头孢哌酮-舒巴坦第24页-内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数药品剂量（g）血峰浓度（g/ml）去除半衰期（h）蛋白结合率（%）肾去除率（%）氨苄西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/3

10、40.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)头孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/84第25页MSCNS(739株)和MRCNS(3210株)耐药率（%）MRCNS反抗菌药耐药率高于MSCNS未发觉万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药菌株。MRCNS对大多抗菌药耐药率低于MRSA，但复方磺胺甲噁唑反之（60.7% VS 7.0%）。MRCNS对利福平耐药率较低，为13.3%；对其它均近30%或以上。

11、第26页CHINET 17家医院16511株大肠埃希菌耐药率（%）第27页17家医院产与非产ESBLs大肠埃希菌耐药率（%）抗菌药品耐药率抗菌药品耐药率产ESBL(9210株)非产ESBL(7301株)产ESBL(9210株)非产ESBL(7301株)阿米卡星5.42.1头孢哌酮/舒巴坦7.42.8庆大霉素54.336.7头孢西丁16.110.2哌拉西林94.841.4亚胺培南0.61.3哌拉西林/他唑巴坦3.63.2美罗培南0.61.3头孢唑林99.127.9厄他培南1.01.5头孢呋辛98.016.5环丙沙星71.442.7头孢噻肟98.514.0复方磺胺甲噁唑67.448.3头孢他啶44

12、.58.6磷霉素10.43.5头孢吡肟44.57.2呋喃妥因6.74.1替加环素0.60.4第28页17家医院19967株糖不发酵菌耐药率（%）抗菌药品耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦27.253.4阿米卡星29.368.0哌拉西林/他唑巴坦38.952.1环丙沙星40.955.2头孢他啶42.851.5美罗培南44.153.1头孢吡肟44.543.6亚胺培南47.548.9第29页-内酰胺酶抑制剂复合制剂抗菌作用细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦革兰阳性球菌+甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+卡他莫拉菌+流感嗜血杆菌+大肠埃希菌+肺炎克雷伯菌+肠杆菌

13、属-+铜绿假单胞菌-+嗜麦芽窄食单胞菌-+-+第30页31临床惯用-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂-内酰胺药品商品名剂型舒巴坦头孢哌酮舒普深IV克拉维酸替卡西林特美汀IV舒巴坦氨苄西林优立新PO,IV克拉维酸阿莫西林力百汀PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星IV第31页浙江省抗菌药品临床应用分级管理目录青霉素类复方制剂（-内酰胺酶抑制剂）阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦（8:1复方配制）哌拉西林/他唑巴坦（非8:1复方配制）阿莫西林/双氯西林氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦阿莫西林/氟氯西林替卡西林/克拉维酸氨苄西林/氯唑西林阿莫西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦舒他西林-内酰胺酶 抑制剂*舒巴坦头

14、孢菌素复方制剂（-内酰胺酶抑制剂）头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/他唑巴坦头孢噻肟/舒巴坦分 类非限制使用级限制使用级特殊使用级第32页33CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率医院大肠埃希菌肺克和产酸奇异变形杆菌产ESBLs株数/总株数（%）产ESBLs株数/总株数（%）产ESBLs株数/总株数（%）华山医院363/63757.0163/67124.345/8652.3瑞金医院716/132953.9365/80045.633/10830.6协和医院557/150437.0122/91113.432/14921.5同济医院590/80173.7306/61749.617/4438.6北京医院

15、192/36652.563/24825.46/2425.0广州一附院248/45254.961/18033.90/530.0上海儿科医院716/128555.7337/67949.62/504.0上海儿童医院201/33360.4147/20372.45/2619.2甘肃省人民医院458/76559.994/33528.19/5616.1新疆医大一附院1081/173762.2374/132828.251/14136.2安徽医大一附院904/137165.9275/78435.111/9311.8云南医大一附院681/108562.8192/59632.220/6630.3浙医邵逸夫医院517

16、/94454.8124/59920.738/12729.9中国医大一附院404/82149.2169/58928.735/9138.5天津医大总院447/79356.4249/123220.227/11323.9四川大学华西医院761/130458.4259/92528.00/1090.0内蒙古医科大学一附院374/98438.069/56712.20/460.0累计9210/1651155.83369/1126429.9331/138224.0第33页34小区发作病例ESBLs阳性率逐步升高产CTX-M型ESBLs大肠埃希菌在小区发作尿路感染中报道逐步增多：美国、欧洲、香港、印度等年美国：5

17、23 ESBL菌株，小区取得性有107株，肾盂肾炎和膀胱炎占81.5%，败血症占13%各地报道不一致，非洲1%-15%Clin Infect Dis. Mar;56(5):641-8.Infect Ecol Epidemiol. Mar 13;4. 第34页中国小区发作血流感染ESBLs发生率919例COBSIs大肠640例产ESBLs355株（55.5%）不产ESBLs285株（44.5%）肺克279例产ESBLs46株（16.5%）不产ESBLs233株（83.5%）第35页大肠46.8%47.3%61.1%71.7%48.2%55.8%81.7%地区华东华南西南西北华北东北华中肺克14.

18、3%13.8%37.9%47.1%10.9%0.0%11.5%第36页37由质粒介导2be类-内酰胺酶，主要分解第三代头孢菌素和单环酰胺类抗生素，甚至第四代头孢菌素能被-内酰胺酶抑制剂所抑制临床上对全部青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类、头霉烯类、复合制剂较为敏感超广谱-内酰胺酶（ESBLs）第37页38常见革兰阴性菌感染产ESBLs百分比小区感染：产ESBLs比率不高（10%30%）医院感染：产ESBLs比率较高（40%60%）胆道感染泌尿道感染肠道感染腹膜炎肝脓肿第38页39临床病例患者祝*，女，65岁，-11-11入院发烧伴尿频尿急1天T 38.5度，P 109次/分，双肾区叩击痛阳性高血压病史5年，糖尿病病史5年第39页40PCT 8.7ng/ml第40页41诊疗？治疗？第41页42第42页肠杆菌科为可能病原体感染