简单的基因检测与复杂的精准医学解读

1、简单基因检测与复杂精准医学解读北京妇产医院精准医学中心卫计委中日友好医院精准医学中心王鹤尧第1页一、美国精准医学计划1.30， Precision Medicine Initiative第2页第3页精准医学是一个新、综合评定了个体基因、环境和生活方式差异后，所采取疾病预防和治疗方法。个体化治疗，则是主要依据患者基因特征来制订针对性治疗方案。精准医学计划将取得推进精准医学概念进入临床实践所需科学证据。第4页现在开启精准医学计划，是因为：1、 人类基因组计划完成了，癌症基因组计划正在进行中2、 生物医学分析技术有了长足进步3、利用大数据各种工具不停涌现第5页 以人类基因组计划 和 癌症基因组图谱为

2、基础，基因组学信息，已帮助人们更加好地了解癌症发生，并用于癌症治疗。 格列卫、易瑞沙等一系列靶向药品应用，有效提升了白血病、肺癌等患者生存率。第6页美国精准医学计划短期目标：基于已知癌症基因组信息，尽快扩展可阻断和治疗肿瘤疾病谱。1、创新靶向药品临床研究，促进成人和儿童肿瘤治疗。2、研究抗肿瘤联合治疗方案3、取得克服药品抵抗新知识第7页美国精准医学计划长久目标：工作内容： A、建立一个超出百万人群研究队列，采集基因信息、生物样本、生活方 式信息，建立电子健康档案。 B、建立新研究模式，强化参加者主动性、数据分享应答性与隐私保护。由此，到达四方面目标：A、促进药品基因组学发展：正确患者、正确药品

3、、准确剂量。B、确定疾病预防和治疗新靶点。C、测试移动医疗装置是否可促进健康行为方式。D、奠定精准医学在其它疾病领域科学基础。第8页二、精准医学在国外发展特点第9页1、学界 最近，大量基础和临床研究，集中寻找与药效相关基因位点。 NIH资助机构，已公布66个普通化学药个体化治疗指南，要求： 依据患者基因型进行药品剂量调整。第10页/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm2、法规 快速将证据充分研究结果纳入药品说明书。 FDA已在166个非靶向药品说明书中，纳入患者基因信息。 均为一线用药，预计包括患者

4、总人数已靠近或超出40% 欧盟和日本，快速跟进。第11页3、保险 医疗保险机构为药品相关基因检测付费。 如蓝十字和蓝盾联盟为抗幽门螺杆菌治疗基因检测付费。第12页4、临床实践医疗机构和医生响应程度不一绝大多数医生依然未被培训教学医院实施得好，未及基层医院但包括治疗风险，则绝对被执行，如： 当前全部美国医生，在不检测风险基因TPMT之前，没人敢给患者用硫唑嘌呤和巯嘌呤。第13页第14页TPMT基因突变，会造成酶活性重度或全部缺失 ，标准剂量巯嘌呤治疗，会出现严重骨髓毒性例：儿童急性淋巴细胞白血病Acute lymphoblastic leukemia使用巯嘌呤6-MP治疗，疗效与代谢酶TPMT基

5、因多态性相关。TPMT：巯嘌呤甲基转移酶第15页Figure Legend Figure S1 Idealized depictions of TPMT activity in erythrocytes from a normal, healthy, non-transfused population. TPMT activity displays a trimodal frequency distribution (top) that corresponds to monogenic inheritance. Activity is generally directly related to

6、 TPMT protein levels, and inversely related to concentrations of active TGN (thioguanine nucleotide) metabolites.正常酶活性杂合突变酶活性纯合突变酶活性正常药品浓度药品开始蓄积毒副作用出现药品严重蓄积严重毒副作用第16页依据基因检测选择正确剂量美国每年查出2400小儿急淋TPMT基因多态性TPMT活性三态分布治疗第一周出现显著毒性第17页传统循证医学治疗无法防范毒副作用产生循证医学+基因突变信息有效防范毒副作用产生循证医学精准医学第18页急性淋巴细胞性白血病是最常见小儿白血病基因检测

7、确定患者基因型有利于制订较为准确适合个体治疗方案治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80%基因导向药品治疗显著提升了小儿白血病治愈率Source: New England Journal of Medicine, , 200l; Personalized Medicine Coalition, .个体化治疗提升治愈率遗传检测确定小儿白血病患者 DNA 突变, 令医生能准确选择适合个体治疗方案治愈率 (%)第19页给药剂量不超出标准剂量5%，或防止使用此药第20页医生开有遗传风险药品处方，HIS系统就有警示。提醒医生，此药（巯嘌呤）毒副作用，与患者TPMT基因型相关。若医生不知道患者TPMT

8、基因型，则Cancel entry，不能开出药品。若医生知道患者TPMT基因型，则应依据基因型调整剂量。若医生不知道患者TPMT基因型，但又坚持用此药，则Modify，先去检测患者基因。第21页基因检测结果： 患者为TPMT杂合突变型第22页依据患者基因型（TPMT杂合突变型），药师给出剂量修正意见：剂量减半从而提前、有效预防毒副作用发生。第23页三、精准医学是人类共同目标第24页全世界医学工作者共同目标与责任：让疾病治疗更精准、更安全、更有效、更经济。第25页疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药品反应个体差异无法用传统循证医学证据来解释相同药品治疗一组人群基因? 环境?药品不良反应常规标准治疗方

9、案药品效应第26页常见临床药品治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等 60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 T)CC卡维地洛，普罗帕酮，美托洛尔7CYP2D6*2-2(4180 GC)GC8，9CYP2D6*10(100 CT)TT(1661GC):GC10CYP2D6*14(1758 GA)GG个体化治疗方案：基因检测其代谢酶CYP2D6基因突变，酶活性下降。将美托洛尔剂量降低75%-。普罗帕酮为CYP2D6抑制剂，干扰其它药品代谢，应停用。换为“索他洛尔，丙吡胺，奎尼丁，胺碘酮”之一。华法林一直调整不达标，依据基因检测结果，该患者属于敏感基因型，维持剂量仅为正常50%（1-2mg）。CYP 2C1

10、9弱代谢型，氯吡格雷应酌情增量，或换用其它药品。病例1 某患者，86岁，因心包积液入院，重复治疗3个月，无改进，伴发中枢症状，危重。 行精准治疗相关基因检测，检测结果提醒，改患者中枢症状为美托洛尔代谢酶基因突变，药品蓄积所致不良反应。 依据基因特征，调整了用药方案。调整后，该患者中枢症状一周消失。二周后，患者痊愈出院。第38页C、，建DNA常温保留技术。D、年1月6日，原创、最简练基因测序技术成型： 数字荧光分子杂交测序：仅3小时，从标本处理到判读基因序列第39页E、从1月起，开始向全国传授和交流用于中央保健精准 医学治疗方案。F、从1月起，利用中国健康促进基金会平台，无偿资助了 100余家三

11、甲医院，采取数字荧光分子杂交测序技术，建立个体 化治疗基因检测试验室，同时帮助医院采取我们制订精准 医学药品治疗方案。北京北京医院北京海军总医院北京北京同仁医院北京北京安贞医院北京解放军302医院北京解放军466医院北京首都儿科研究所北京北京地坛医院北京北京同仁医院北京北京安贞医院北京北京肿瘤医院北京北京海淀医院北京华信医院北京北京儿童医院北京解放军309医院北京解放军309医院北京解放军307医院北京北京市妇产科医院上海上海市新华医院上海上海交通大学隶属儿童医院上海上海仁济医院上海上海市瑞金医院上海中国人民解放军411医院上海上海市普陀区中心医院上海上海市东方医院南区上海上海市东方医院山东山

12、东省立医院山东山东大学齐鲁医院山东潍坊医学院隶属医院山东青岛大学医学院隶属医院广州南方医科大学南方医院广州广州医学院第三隶属医院江苏江苏省人民医院江苏南京鼓楼医院湖北武汉协和医院湖北湖北武汉同济医院第40页G、从起，组织编写中国精准医学药品治疗指南主审：巴德年院士 主编：王辰院士一、呼吸系统疾病分册二、心血管系统疾病分册三、消化系统疾病分册四、肾脏疾病分册五、血液系统疾病分册六、风湿免疫系统疾病分册七、泌尿外科系统疾病分册八、神经内科分册九、感染性疾病分册十、肿瘤分册十一、精神疾病分册十二、儿科分册十三、妇产科分册十四、个体化药品治疗分册十五、个体化药品治疗相关检验技术操作规程拟先按各病种分册

13、出版，计15分册。计划今年年中出版。第41页H 、精准医学试验室 统一质量控制体系，已开始建立 由上海市临床检验中心负责实施。 5月实施第一次全国个体化精准医学基因检测室间质评。I、“十三五”呼吸病项目之“精准医学研究”， 将对全国精准医学发展，起巨大推进作用 第42页13、首家“精准医学中心”成立于北京妇产医院 以诊治自闭症为主要抓手。 包括约1000万家庭，同时开启注册登记研究。 14、5月，开启中日牵头“激素致股骨头坏死机理及精准医学研究”参加单位：中日医院、北京医院、空军466医院、309医院、307医院、北京儿童医院、上海仁济医院、上海市儿童医院、武汉协和医院、武大中南医院15、3月

14、，开启上海市儿童医院牵头“万古霉素肾毒性敏感基因多中心研究”第43页不停提升临床疑难疾病治疗安全性和有效性第44页以哮喘为例1、糖皮质激素吸入性糖皮质激素是一线治疗药，但仍有15-20%患者无效。第45页The Pharmacogenomics Journal advance online publication 29May; doi: 10.1038/tpj.15rs1876828 in CRHR1 （肾上腺皮质激素释放激素受体1）：GG基因型，对ICS短期应答（治疗6周后FEV）最弱。GA型应答较弱。AA型应答最强。 rs37973 in GLCCI1（糖皮质激素诱导转录1基因）：AA基因

15、型对ICS治疗应答很好；其次是AG基因型；GG基因型，弱应答或无应答风险高。 These findings show that two genetic variants can be combined into a predictive test that achieves similar accuracy and superior replicability compared with single SNP predictors.第46页丙酸氟替卡松与CYP3A4*22T等位基因与低哮喘控制得分相关，T等位基因提升了哮喘控制水平CT基因比CC基因型，吸入丙酸氟替卡松，哮喘控制很好，哮喘评分平

16、均降低2.1分第47页2、 受体激动剂与SABA和LABA作用相关基因，研究最多是2肾上腺受体, ARDB2 Arg16Gly 。第48页SABA、LABA+ICS疗效，受2肾上腺受体基因型影响Arg/Arg基因型患者，肺功效下降，哮喘恶化。Gly/Gly基因型患者，效果很好第49页严重哮喘患者，常规治疗，联用思力华，30%患者肺功效显著改进，但过去 原因不明。ARDB2基因型对思力华药效影响，与SABA、LABA+ICS相反。3、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）Arg/Arg基因型患者，使用SABA，肺功效下降，哮喘恶化。但使用思力华则应答率高达60%。Gly/Gly基因型患者，使用SABA效果很

17、好。但使用思力华，应答率则很低，仅为25%左右。第50页4、白三烯受体拮抗剂(LTRA）白三烯C4合成酶基因开启子A-444C突变，LTRA肺功效改进更加好；能降低孟鲁司特治疗时哮喘恶化事件76%。由此，我们能够对哮喘展开精准治疗。第51页病例2儿童难治性哮喘精准治疗 基因检测提醒对SABA/LABA治疗应答不理想。对ICS治疗应答很好。 第52页病例3华法林精准治疗： 测靶点和代谢酶基因，后直接计算出维持剂量第53页病例4他克莫司精准治疗：测代谢酶基因后，直接计算维持剂量。第54页病例5心脏支架术后精准药品治疗检测氯吡格雷抵抗基因和阿司匹林抵抗基因，调整药品治疗方案，预防支架发生血栓。第55

18、页病例6习惯性流产精准治疗检测习惯性流产风险基因，针对基因缺点实施治疗，预防流产。第56页病例7丙型肝炎精准治疗依据患者丙肝治疗应答基因型，选取恰当治疗方案，已取得尽可能好治疗效果。第57页病例8下肢静脉血栓精准治疗查找静脉血栓风险基因，依据基因缺点，针对性地采取治疗办法，预防静脉血栓再次形成。第58页病例9血液病精准治疗检测甲氨蝶呤相关基因，计算甲氨蝶呤给药剂量和治疗方案，预防严重副作用。第59页个体化用药意义精准医学药品治疗更安全、更有效、更经济第60页五、中国精准医学发展探讨第61页我国医疗卫生一些现实状况亟待改进我国每年药品所致严重不良反应约250万例，药品所致死亡约20万例。，中国卫生总费用31868.95亿元，医保基金支出占卫生总费用比重超出30%，其中医保支付药费超出5000亿元。因为常规药品治疗有效率不高，非肿瘤疾病约在50-85%之间，肿瘤化疗在5-24之间。预计约有1000亿元药费为无效支出，与之对应， 预计也有数百亿元无效诊疗支出。 如此，财政难以负担，人民难以负担。第62页实施精准医学有重大意义假如全方面开展精准医学临床应用，有可能基本防止别嘌醇、卡马西平、巯嘌呤、华法林、氯吡