医学遗传学遗传病的诊断与防治

1、遗传病诊疗与防治Diagnosis, Therapy and Prevention of Genetic Disorders书本： P221-251讲义：P74第1页遗传病诊疗、治疗与预防 伴随医学科学发展，许多传染性疾病已逐步得到控制，从而使得遗传病在人类疾病中百分比呈上升趋势。所以，要求临床医生都应具备遗传病诊疗和防治必要基础知识。第2页第一节 遗传病诊疗方法上分类常规诊疗特殊诊疗时间上分类 临症诊疗症状前诊疗出生前诊疗植入前诊疗 第3页遗传病诊疗主要内容：1、病史采集2、症状与体征3、家系分析4、临床试验室诊疗第4页一、病史采集个人病史家族病史婚育史为何遗传病诊疗强调病史采集？第5页病史

2、采集利于正确诊疗 先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊疗再次被错过。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱病例1第6页病史采集利于正确诊疗先症者是一位白人广告商。假如医生取得他父亲和叔叔有早发冠状动脉疾病家族史，他应该被诊疗为患有家族性高胆固醇血症，并早期进行治疗。因遗传病史确实定，他三个孩子被检出都有严重高胆固醇血症，但得到及时治疗。第7页病例 2. 乳腺癌123262826第8页病史采集利于正确诊疗 某女26岁因胸部肿块就诊。医生因她太年轻而没有考虑乳腺癌发生可能性，提议她六个月

3、后复诊。4个月后她发生严重背痛，被诊疗为乳腺癌骨转移。假如了解她家族史，就不会忽略病情了。1232628261： 26岁死于乳腺癌转移；2：28岁时行乳腺癌双侧 扩大切除。第9页病史采集利于正确预后 先症者曾因运动异常被诊疗为疑似舞蹈症。家系调查，证实该家系中患者仅有运动异常症状，而无任何智力低下和短寿现象。33323227678766952507675一个良性舞蹈症家系系谱第10页病史采集利于预防 经过先症者了解家族病史，并对她女儿进行了及时检验和手术，预防了结肠癌发生。6644252319家族性结肠多发息肉家系系谱第11页病史采集利于预防 先症者儿女得到及时检验和治疗12431234512

4、34567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱第12页病史采集利于预防安吉丽娜朱莉第13页二、症状与体征注意遗传病特殊性征候群例1：染色体病共同特征 智力低下， 生长发育迟缓， 多发畸形。Down syndrome第14页例 2. marfans syndrome 第15页三、家系分析（一）经过调查绘制系谱 注意完整性和准确性（二）确定单基因病或多基因病（三）确定单基因病遗传方式第16页四、临床试验室诊疗（一）细胞遗传学（染色体）检验 （二）生化检验（三）分子诊疗第17页（一）细胞遗传学（染色体）检验方法：染色体核型分析 染色体原位杂交荧光原位杂交技术（fluoresce

5、nce in situ hybridization），简称FISH第18页 1、染色体检验指征（1）显著生长发育异常、多发畸 形、智力低下；（2）不明原因流产、死胎、新生 儿死亡及畸胎史夫妇及其亲属；（3）先天性不孕、不育者及其配偶； 第19页染色体检验指征（4） 两性畸形者、性征发育不全者（5）家族中有染色体异常或先天畸形者（6）长久接收X线、电离辐射人员（7） 身材高大、性情急躁男性等第20页2、染色体检验材料起源血液（外周血、脐带血）羊水细胞骨髓胸腹水病理组织第21页（二）生化检验 依据不一样遗传病缺点特点，生化检验主要是针对酶和蛋白质结构、功效活性、反应底物、中间产物、终产物等质和量改

6、变检测。例：经过检测尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸诊疗苯丙酮尿症第22页（三）分子诊疗(基因诊疗)分子诊疗是应用分子生物学方法检测患者基因结构或表示水平改变技术。检测材料包含DNA、RNA、蛋白质。DNA检测可查明基因结构改变情况，RNA和蛋白质检测可反应基因表示水平。第23页例：地中海贫血检测汇报血液学检验汇报（MCV 和MCH)肽链分析汇报 G A 其它地贫基因分析汇报 1、东南亚缺失型地贫-1 2、- 3.7缺失型地贫-2 3、- 4.2缺失型地贫-2 4、Hb constant spring 突变MCV80fLMCH 27pg第24页1、分子诊疗基本技术核酸分子杂交 （1）斑点印记杂交（2

7、）原位杂交（3）聚合酶链式反应 （4）基因芯片技术 第25页2、基因诊疗技术应用遗传病诊疗肿瘤诊疗第26页例1：镰状细胞贫血症检验识别序列第27页第二节 遗传病治疗遗传病含有与生俱来或早发病、终生性和难以治愈特点。治疗目标：矫正畸形、调整机能、改进症状，提升患者生命质量。第28页一、遗传病传统治疗方法 传统上，对遗传病治疗通常采取对症治疗策略，包含： 手术治疗 药品治疗 饮食治疗第29页Surgery Treatment 手术治疗第30页marfans syndrome第31页药品治疗和饮食治疗标准 药品治疗和饮食治疗主要是针对遗传病代谢异常而实施，其治疗标准是： 禁其所忌 去其所余 补其所缺

8、第32页禁其所忌例1：苯丙酮尿症（PKU）体征与症状：（1）患儿带有“鼠臭味”；（2）智力发育迟缓；（3）皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色第33页苯丙酮尿症病因苯丙氨酸羟化酶缺乏黑色素苯丙氨酸（堆积）酪氨酸损伤发育中中枢神经系统饮食疗法：限制苯丙氨酸摄入， 防止神经损伤。第34页例1：对患有半乳糖血症婴儿禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。G-6-PD缺乏者禁服用抗疟疾药、解热镇痛药、呋喃类药、磺胺类药等以及禁食蚕豆。第35页去其所余 对于一些因酶促反应障碍，造成体内贮积过多代谢产物，可使用各种理化方法将过多毒物排除或抑制其生成，使患者症状得到显著改进。第36页去其所余方法螯合剂促排

9、泄剂法代谢抑制剂平衡去除法血浆置换法第37页例1：青霉胺治疗肝豆状核变性 肝豆状核变性是一个铜代谢障碍性疾病。给患者服用青霉胺（一个螯合剂），可除去患者体内堆积铜离子。第38页Case 2. Thalassemia Defetoxamine （去铁胺） can eliminate the accumulation of iron in patients with thalassemia.Chelating Agent （螯合剂法）第39页Case 3. Familial Hypercholesterolemia（家族性高胆固醇血症）Cholestyramine （消胆胺）Facilitate

10、cholesterol excreting from the body.Facilitative egesting （促排泄法）第40页病史采集利于正确诊疗 先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊疗再次被错过。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱病例1第41页例：消胆胺治疗家族性高胆固醇血症 消胆胺（一个促排泄剂）可结合肠道中胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。 家族性高胆固醇血症患者手背上因胆固醇堆积而生成黄留第42页Case 3. Fami

11、lial HypercholesterolemiaExchange transfusion and plasmapheresis （血浆置换法） eliminate the accumulation of cholesterol 第43页血浆置换或血浆过滤 用血浆置换方法除去大量含有毒物血液。 用血浆过滤方法除去血液中大量有害物 比如：应用于重型高胆固醇血症治疗。 第44页利用代谢抑制剂 比如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可降低体内尿酸形成，可用于治疗原发性痛风和自残综合征。第45页平衡去除法 对于一些溶酶体贮积症，因为其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间动态平衡。假如把一定酶制剂注入血液以

12、去除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不停进入血液而被去除。第46页补其所缺例1：对于一些因X染色体畸变所引发女性疾病，能够补充雌激素，使患者第二性征得到发育，也能够改进患者体格发育。例2：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到显著改进。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。第47页补其所缺（ Supplementation ） 一些遗传病可经过直接补充病人所缺乏物质得以改进。遗传病名称补充血友病A抗血友病球蛋白Turner综合征(45,X)雌激素糖尿病胰岛素第48页Supplementation （补其所缺）Genetic DisorderSupplementationHemophilia A（

13、血友病A）anti-hemophilic globin(抗血友病球蛋白）Turner Syndrome(45,X)estrogen （雌激素）Sugar Diabetes（糖尿病）Insulin （胰岛素）第49页二、遗传病基因治疗基因治疗是将DNA或RNA转移到患者体内以治疗疾病方法。第50页（一）基因治疗路径体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗 当前针对人类遗传病基因治疗都采取体细胞基因治疗路径。第51页（二）基因治疗策略 基因异常是遗传病发生根源，基因治疗就是经过导入DNA或RNA片段，去替换突变基因、修复突变基因、去抑制或调整基因使基因能正常表示，以到达治疗目标。 第52页（二）基因治疗策略

14、基因修正 （ Correction ）基因替换 （ Replacement ）基因增强 （ Augmentation ）基因干扰 （ Interference ）怎样对付突变基因 ?第53页1、基因修正（gene correction） 基因修正是指在缺点基因突变点上直接进行修复，使其在质和量上正常表示方法。第54页2、基因替换（gene replacement） 基因替换是指将特定外源正常基因导入特定细胞，经过定位重组，原位替换缺点基因方法。第55页3、 基因增强 （gene augmentation） 基因增强是将正常外源基因导入病变细胞或其它细胞，其表示产物能够赔偿缺点细胞在功效上不足，

15、或是使原有功效得到加强。当前，遗传病基因治疗多采取此策略。第56页4、 基因干预（gene interference） 基因干预是经过导入DNA或RNA抑制某个基因或破坏某个基因，以到达治疗疾病目标。第57页（三）基因治疗基本方法 基因治疗是要把外源基因经过特定方式转移到靶细胞中，并让外源基因在靶细胞中发挥作用。所以，外源基因转移和靶细胞选择是非常主要。第58页（三）基因治疗基本方法 外源基因靶细胞 基因转移关键 (1)转移基因方法 (2)靶细胞选择第59页1目基因转移 基因转移是将外源性基因导入细胞过程，所采取方法主要有： 物理方法 化学方法 膜融合方法 受体载体转移法 病毒介导转移法第60

16、页目标基因转移主要方法(1)物理方法 显微注射法 电击穿孔法 微粒轰击法第61页目标基因转移主要方法(2)化学方法 磷酸钙沉淀法(3)膜融合方法第62页Receptor-vector transfer(受体载体转移法)第63页Viral mediated gene transfer病毒介导转移法第64页2靶细胞选择靶细胞是接收外源基因并用于治疗细胞。靶细胞应含有特征：含有潜在增殖能力或较长寿命；易于体外生产繁殖；能接收并表示导入基因。 惯用靶细胞有骨髓细胞、肝细胞、肌细胞、神经细胞等。第65页（四）基因治疗临床应用1、应用 当前约20种遗传病被列为基因治疗研究对象，其中部分已进入临床试验阶段。

17、 基因治疗也应用于免疫缺点、肿瘤、艾滋病乙肝等治疗。 第66页例1：囊性纤维化基因治疗（体内基因治疗） 病毒装载基因以气雾剂形式进入肺，治疗肺气肿。 病毒装载基因经过血管送入肝，治疗肝硬化。第67页例2：治疗腺苷脱氨酶（adenylate deaminase，ADA）缺乏症 ADA缺乏，脱氨腺苷增多，损伤T淋巴细胞，引发重复感染。第68页分离病人外周血T淋巴细胞体外培养IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长T淋巴细胞分裂含正常ADA基因逆转录病毒载体LASN导入细胞回输病人第69页例3：治疗血友病B患者缺乏因子体外培养病人皮肤成纤维细胞用转录病毒载体转移因子基因成纤维细胞产生了高滴度有凝血活性因

18、子蛋白回植入病人皮内第70页2、转基因治疗存在问题与安全性（1）导入基因还不能连续表示（2）导入基因表示率不高（3）基因治疗安全性问题第71页基因治疗安全性问题1 病毒感染2 基因随机整合会不会引发新有害 遗传变异、主要基因失活、激活癌基因诱发癌变等问题。3 生殖细胞基因治疗将可能改变人类遗传结构，带来潜在危险性。第72页第三节 遗传病预防遗传病预防三大办法： 遗传筛查 遗传咨询 产前诊疗以降低遗传病发病，提升生育质量。第73页一、遗传病筛查 用简便、安全、经济方法对特定人群进行普查，从中筛选出疑似患病者或携带者，再做深入检验，确定其基因型。 第74页例：地中海贫血（携带者）筛查血液学检验（M

19、CV 和MCH)肽链分析 地贫？ 地贫？地贫基因分析汇报 MCV80fLMCH 27pg第75页 以使他们在未出现显著症状时就能确诊并开始治疗，把疾病对人损害降低到最小程度。第76页遗传筛查类型出生前筛查 例：唐氏筛查新生儿筛查 例：PKU、先天性甲状腺功效低下、 G-6-PD 缺乏症筛查携带者筛查 例：地贫携带者筛查第77页遗传病筛查类型(一) 出生前筛查 利用产前诊疗各种技术对有高患病风险妊娠进行筛查，检出异常胚胎，并进行诊疗，采取选择性流产预防遗传病患儿出生。 第78页例:唐氏筛查检验母体血清中甲胎蛋白(AFP)、绒毛促性腺激素（HCG）浓度，结合孕妇年纪和孕周等原因，筛选出高危个体 ，

20、再进行下一步诊疗性检验。 筛查最正确时期：怀孕第1520周。第79页(二) 新生儿筛查 是对新生儿进行一些遗传病症状前诊疗，是出生后预防和治疗一些遗传病有效方法。 当前我国主要是对苯丙酮尿症(PKU)、先天性甲状腺功效低下和G6PD缺乏症（南方）患儿筛查。第80页(三) 携带者筛查对于人群中发病率不高，但携带者百分比较高隐性遗传病以及发病率高遗传病，应在群体中进行携带者筛查；对发病率很低遗传病，仅对患者亲属及其对象进行筛查。第81页例：地贫携带者筛查在我国南方，地中海贫血发病率尤其高(共占人群8%12%)，有必要进行地贫杂合子筛查，并实施婚姻及生育指导，配合产前诊疗，就能够从第一胎起预防重型患儿出生。第82页第83页世界范围主要遗传病携带者筛查北欧犹太人 台-萨氏综合征携带者地中海人群 地贫携带者亚洲人地贫携带者黑人群体镰刀状细胞贫血携带者白人囊性纤维化携带者第84页二、遗传咨询 遗传咨询是经过咨询医生与咨询 者共同商讨咨询者提出各种遗传学问题和在医生指导帮助下合了解决这些问题全过程。是一个医学服务过程。第85页遗传咨询要处理什么问题？相关病因、遗传方式、诊疗、预防、治疗、预后等问题。预计再发风险（率）或患病风险。提出能够选择各种处理方案，供咨询者作决议参考。 遗传咨询是在一个家庭范围内预防严重遗传病