ARB在糖尿病肾病中的应用课件

1、ARB在糖尿病肾病中的应用张 训南方医科大学南方医院肾脏病应用ACEI和ARB的依据完整肾单位学说（Bricker） 因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，Bricker提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑共同途径理论（Brenner）不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加SNGFR，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其

2、中最重要的中间介质是A、ET和TGF-各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白 饮食肾小球内高压内皮细胞损伤 释放血管活性 物质、生长因子和 细胞因子 活化凝血和血小板 诱生因子（PDF）系膜细胞损伤 大分子物质堆积 释放生长因子 清除缺陷 收缩缺陷上皮细胞损伤 通透选择性降低 蛋白尿 小管细胞蛋白堆积 小管间质炎症反应肾小球炎症微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化肾病进展的各种途径及其作用肾病进展中Ang 的作用血管收缩促进其他血管收缩物质的表达（ET）和抑制血管舒张物质（NO、ANP）加重血管收缩

3、肾小球内高压、高灌注、高滤过通过血流动力学和非血流动力学作用增加蛋白尿（基底膜改变、抑制Nephrin）增加小管对蛋白质的摄取刺激或抑制小管转运器（与剂量有关）刺激TGF刺激肾小球和肾小管生长（增殖、肥大）诱生促炎症细胞因子和趋化因子（IL-6、IL8、骨调素、RANTES、MCP1）生成氧自由基，活化NFB刺激成纤维细胞增殖促进淋巴细胞增殖上调内皮细胞黏附分子上调特异的脂蛋白受体早 期足 量长 期联 合如何应用ACEI和ARB早期应用2型糖尿病 高血压 微量白蛋白尿（MAU） 吸烟 促进MAU的因素 肥胖 胰岛素拮抗 高胰岛素血症伴肾小球滤过增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖发生MAU的病

4、理生理机制 高胆固醇血症 增加白蛋白尿、GFR下降快 口服避孕药和激素替代治疗 滤过分数增加尿白蛋白排泄 增加夜间高血压在I型糖尿病中的意义Lurbe E， et al. NEJM 2002，347：797资 料74例1型糖尿病病人，24h血压均正常观察63.09.3月后，14例（19%）UAE自11.68.5增至108.78.5mg/24h（P0.001），维持UAE在正常范围的时间为27.8 16.0月61例（81%）观察66 21月，UAE仍在正常范围（11.8 7.9至14.0 7.8mg/24h）两组病人年龄、性别、BMI均无差别结 论夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前日夜间血压均正

5、常者很少发生微量白蛋白尿夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作用，可能是发展成糖尿病肾病的标志夜/日SBP比值0.9发生微量白蛋白尿的阴性预期值为91%，危险性降低70%夜间血压增高者开始服用ACEI或ARBACEI防止ESRD对REIN研究资料进行Post Hoc分析 （Ruggenenti P， JASN 2001，12：2832） 322例非糖尿病蛋白尿肾病病人，依据治疗前的GFR分成3组，应用ACEI或非ACEI治疗，观察GFR和ESRD的发生率在有无用ACEI组间的差别，平均随访时间31个月（2149月）3组病例的基线数值参数GFR低GFR中GFR高常用ACEI常用ACEI常用AC

6、EI例数（n）555256524661GFR(ml/min/1.73m2)范围10.532.713.632.632.750.633.050.850.9101.051.7100.9MSD23.45.325.0 5.241.1 5.241.0 5.263.0 10.067.0 13.3临床参数年龄（岁）50.3 13.649.5 12.352.3 14.348.8 14.046.3 12.848.8 14.0男性（%）71%73%68%87%78%77%SBP（mmHg）147.4 17.0149.4 17.8146.1 18.9142.9 16.8143.5 16.0144.1 20.0DBP

7、(mmHg)89.3 11.192.0 12.790.5 11.089.2 9.690.8 10.789.6 12.5MAP (mmHg)108.7 11.1111.2 13.2109.0 12.6107.1 10.790.8 10.7107.7 14.0诊断肾小球疾病(%)35%50%52%60%57%64%APKD或间质性肾炎(%)11%10%9%2%2%6%其他或不明(%)54%40%39%38%41%30%实验参数Scr（mg/dl）3.2 0.73.1 0.92.0 0.42.0 0.41.5 0.31.4 0.3Ccr(ml/min/1.73m2)29.4 9.231.0 12.5

8、46.8 11.848.3 12.467.5 15.771.1 19.1蛋白尿（g/24h）3.7 2.24.1 3.33.2 2.33.6 2.93.1 2.32.8 2.0总胆固醇(mg/dl)238.8 59.5237.9 54.0250.7 51.1243.8 68.0245.4 53.2247.0 83.0甘油三脂(mg/dl)192.8 126.0195.7 133.9174.4 94.4172.2 94.6168.9 96.6214.9216.9钾（mEq/l）4.7 0.64.5 0.64.4 0.64.3 0.54.3 0.54.4 0.4结 果3组病人应用ACEI或非ACE

9、I治疗后GFR的变化ACEI与非ACEI比较 GFR低组 GFR降低22% GFR中组 GFR降低22% GFR高组 GFR降低35%0.490.080.380.060.580.120.450.110.480.120.310.09ConventionalRamiprilGFR（.ml/min/1.73 sqm/month）足量应用ACEI或ARB全身与局部RAS的变化不一致ACEI抑制全身RAS时对肾脏RAS的影响很小肾内RAS呈局部性间隔状态。髓质比皮质的浓度高。细胞胞浆中有完整的Ang 是由于受体介导的内吞饮作用Ang 可通过弥散穿透到邻近细胞，甚至进入细胞核直接调节基因转录，这些均通过受

10、体介导，已证实核膜有Ang 受体ACEI的肾保护剂量大于其降压剂量大剂量ARB逆转肾小球硬化与抑制PAI-1有关（NaKamura JASN 1999，10：665A） 5/6肾切除大鼠，8周后肾活检测肾小球硬化严重程度（半定量SI 04+）。然后分成ARB组（n=5）和对照组（n=7），治疗4周后处死，再观察肾小球硬化严重程度与肾活检时对照结 果大剂量（4倍）ARB减慢肾硬化进展（两组SI分别增加17% vs 227%，P0.001），且有2例SI分别降低55%和72%肾小球PAI-1染色（04+）在肾活检时ARB组（1.630.68）与对照组（1.140.18）相同（NS），但单个肾小球硬

11、化程度与PAI-1密切相关（R2=0.734，P0.0001）处死时ARB组PAI-1染色无改变（1.320.52），对照组明显增加（2.544.3）肾小球硬化逆转者2例，PAI-1积分分别为0.16和0.08，明显降低，而进展延缓者为2.120.29老年（18个月）SD大鼠服用大剂量氯沙坦（5mg/kg/d）治疗6个月的效果对照组ARB组P值24月24月主动脉壁厚度比值(0i)/00.14 0.0030.10 0.0050.0027蛋白尿mg/d390 51253 620.0017肾小球硬化指数（04）0.49 0.120.06 0.020.0082肾胶原含量（）5.0 0.73.1 0.5

12、0.05小管间质细胞凋亡（TUNEL积分）1.06 0.230.33 0.160.05肾小球PAI1染色0.90 0.070.57 0.150.05长期应用ACEI或ARBGFR减退的中止点（break point）REIN随访研究（Lancet 1998；352：1252 KI 2003；64：194）蛋白尿3g/24h病人，再分成连续应用ramipril和常规治疗转为ramipril治疗两组，继续治疗2年结果 连续用ACEI治疗36个月后GFR下降率达到1ml/min/yr，6例（1.1）需透析治疗，而从常规治疗转入ACEI治疗者，14例（30）进展至ESRD，但延迟5年，因此Schiep

13、pati提出应用ACEI后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目的 1/03 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1/04 2 4 5 78.06.04.02.0012010080604020蛋白尿g/dScr umol/L洛20mg/日氯100mg/日1762684262861940.674.373.6血压mmHgCRI病人应用足量ACEI与ARB后Scr、血压与蛋白尿的变化0.30203联合应用ACEI和ARBAng 血管紧张素Ang Ang 1-7ACE 2无活性肽ACE肾素ACE（ACE 1）Ang Ang AT3rAng AT4rAng1-7 Ang

14、 1-7 rAT1rAT2rAng （110）血管紧张素原（114）肾素Ang （18）Ang 1-9ACE（ACE 1）ACE 2ACEAng(2-8)氨基肽酶AAng 17ACE 2Ang（3-8）氨基肽酶AACEAng 1-5 Nature, 2002,417:822ACE 1从10端切2个氨基酸ACE 2从10端切1个氨基酸氨基肽酶A从1端切1个氨基酸血管紧张素的生成与转化ACE 1与ACE 2ACE 2主要在肾小管表达，糖尿病大鼠表达降低， Ang 生成增多ACE 2上调使Ang 代谢成Ang 17，其作用与Ang 相反，且还是Ang 的内源性拮抗剂ACE 2不受ACEI影响，但AC

15、EI影响Ang 19转换成Ang 17ACE I 使Ang 和Ang 1-7生成均减少Ang 1-7下调AT1r，血管扩张Ang ACE 1ACE 2Ang Ang 1-9氨基肽酶AAngAngACE 1Ang1-7(Nature, 2002,417:822)ACE 2Ang 1-5ACE联合用药优于单一用药的机制ACEI缺点通过非ACE途径生成Ang 难以阻断肾内的ACE抑制Ang 17生成，减弱Ang 17拮抗Ang 的作用优点Ang 反馈抑制肾素的作用仍能保留（非ACE途径）Ang 刺激AT2r的作用减轻（假定刺激AT2r有负面效应）ACEI与RAS无关的保护作用？ARB 缺点Ang 浓

16、度明显增高ARB可能与肾素受体结合，阻断AngII的负反馈调节作用，使肾素水平升高刺激AT2r活化细胞凋亡、NFB、趋化因子Ang 在局部代谢生成Ang ，与AT4受体结合Ang 与AT2受体结合有血管扩张作用，因血压降低减少ARB用量，达不到完全阻断AT1r的效果 优点完全阻断AT1r介导的作用刺激AT2r使血管扩张无醛固酮逃逸KI 2005，67：799ARB和ACEI联合用药的疗效对 象：CRI 312例，导入期2个月，随机分组 氯沙坦组 82例 苯那普利组 83例 氯沙坦苯那普利组 82例主要终点：肌酐增加1倍或ESRD次要终点：心血管事件观察时间：2年南方医院待发表资料随访时间(月) 0 4 8 12 16 20 24 服用ACEI/ARB病人的蛋白尿ACEI n79，ARB n73，ACEI+ARB n71南方医院待发表资料随访时间(月)0 4 8 12 16 20 24 服用ACEI/ARB病人的平均动脉压ACEI n79，ARB n73，ACEI+ARB n71南方医院待发表资料随访时间(月) 服用ACEI/ARB病人的肾功能ACEI n79，ARB n73，ACEI+ARB n71未达终点的南方医院待发表资料联合用药和单用药副作用的比较ARB组（n82）ACEI组（n83）联合用药组（n82）高血钾4