证券-医药制造行业仿制药一致性评价加速优质药企、cro辅料企业面临机遇

1、增持维持仿制药一致性评价加速优质药企、CRO、辅料企业主要观点国家密集出台政策加速推进仿制药一致性评价（CFDA）大力推进仿制药一致性关于开展仿制药质量和近期，国家食品药品监督管理评价，特别是 3 月 5 日，行业经济数据 销售收入（亿元）累计增长利润（亿元）累计增长（亿元）（16 年 1-2 月）3718.608.00%364.9033.60疗效一致性评价的意见之后，又连续发布征求意见和指导原则十余条，仿制药一致性评价进程加速。辅料是影响制剂品质的关键口服制剂是一致性评价的重点。影响口服固体制剂仿制药与原研药一近 6 个月行业指数与沪深 300 比较致性的包括原料药、制药工艺、固体辅料、处方

2、组成、制药设备等。相对而言，辅料的选择和质量是关键的影响和溶出度影响较大的辅料。，特别是对崩解三类企业将受益于一致性评价仿制药一致性评价对制药行业是一次严峻的，研发实力强、有海外销售的优质药企将在一致性评价中获得先发优势，同时对小企业和一些不合理品种的淘汰，也将市场份额集中到优质企业手中。一致性评价要完成体外药学试验和 BE 试验，单个品种约 500 万的费用带来：首次日期：2015 年 06 月 25 日客观的市场规模，CRO巨大机遇。由于辅料是影响一致性的关键，固体辅料企业同样获得难得发展机会。相关：行业深度：编辑技术：创造生命2016 年 03 月 14 日重要提示：请务必阅读尾页分析师

3、承诺、公司业务资格说明和免责条款。 ：S0870513090001日期：行业：制造业机遇/行业研究/目录一、仿制药一致性评价进程加速4仿制药一致性评价进程加速4绝大多数仿制药需开展一致性评价5BE 试验是仿制药一致性评价的重点6Cmax 和 AUC 是药代动力学研究的关键参数8化学药 BE 试验采取备案制和豁免原则91.6 一致性评价在一些操作层面问题9二、仿制药一致性的影响. 102.1 辅料是影响制剂品质的关键. 102.2 部分辅料简介10三、成本高将迫使企业放弃部分品种11四、三类企业将受益于一致性评价11研发实力强、有海外销售的大型药企将首先获益12CRO 企业直接受益12药用辅料行

4、业迎来发展机遇12五、主要风险15行业政策风险15成本提高风险15图图图图图图图图政策中需要进行一致性评价的品种范围不断扩大 目录中目录中个品种分布情况 个品种剂型分布情况 667894 一致性评价审评流程 5 仿制药的一致性评价 6 BE 试验的血药浓度-时间曲线及关键参数 7 药物的 BCS 分类 表表表表表表表表表近期关于一致性评价的政策文件4临床前研究成本11山河药辅主要财务指标（万元）13山河药辅主要产品近年销售收入及占比（万元）13展望药业主要辅料产品及销售情况（万元）14展望药业近年收入和利润情况（万元）1478制药主要辅料产品及产能14制药主要财务指标（万元）15一、仿制药一致

5、性评价进程加速1.1 仿制药一致性评价进程加速对仿制药进行质量和疗效的一致性评价，就是要求已经批准上市的仿制药品，在质量和疗效上与原研药能够一致，在临与原研药可以相互替代，这样有利于节约社会资源，促进产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有重要意义。仿制药一致性评价开展的背景：2000 年以前，药品由，各地药品标准不一，药品批文。地标升国标之后，这些药品批文仍然存在。2001 年第一部药品管理办法颁布，仿制药是按照“同类仿制药的”进行对照，对仿制药的标准不够严格，部分企业仿制药与原研药相比，质量存在较大的差距。低水平仿制和恶性低价竞争使得国内仿制药普遍能力较差。2013 年国家食品药品监督

6、管理局（CFDA）制定了仿制药质量一致性评价工作方案，评价的对象只针对 2007 年 10 月 1 日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。政策出台之后，工作进展缓慢，制药企业整体处于观望状态。今年 3 月 5 日，日前关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，要求化学药品新分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则的，均须开展一致性评价。之后连续发布征求意见和指导原则，一致性评价的执行细则越来越，已经箭在弦上。表 1 近期关于一致性评价的政策文件数据来源：CFDA1.2 绝大多数仿制药需开展一致性评价根据规定，化学药品新分类实施前批准上市的仿制药均须开展一致性

7、评价，这几乎覆盖了全部的仿制药。同时，国家制订了第一批需要开展一致性评价的药品目录，其中包括 2012 年版基药目录中的部分品种。CFDA 发布需要进行一致性评价的品种包括：（一）化学药品新分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种。（二）凡 2007 年 10 月 1 日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012 年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在 2018 年底前完成一致性评价。（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。可以看出，其中关键的时间节点是 20

8、18 年及第一家通过后的 3 年内。CFDA的品种目录，包括 292 个剂型品种（444 个规格），共涉及 20000 多个药品批准文号。此目录中还包括了部分非基药品种，同时还有一些基药品种规格尚未纳入，不排除后续一致性评价目录扩容的可能。目录中一些特殊剂型的占比不小，其中肠溶片剂及肠溶胶囊包括 14 个品种，缓释胶囊及缓释片剂包括 19 个品种，口腔崩解片 1 个。图 1 政策中需要进行一致性评价的品种范围不断扩大数据来源：魔方图 2 目录中 292 个品种分布情况图 3 目录中 292 个品种剂型分布情况数据来源：CFDA数据来源：CFDA图 4 一致性评价审评流程数据来源：CFDA1.3

9、 BE 试验是仿制药一致性评价的重点药学等效性(armaceutical equivalence)：是指如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性(Theruticequivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。生物等效性（Bio equivalence, BE）：是指药学等效制剂或可 替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度 和速度的差

10、异无统计学意义。生物等效性试验的目的都是通过测定 血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物 不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂 具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并 且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。判断原研制剂和参比制剂一致性的关键在于临床疗效的一致，目前最直接也是最的方法就是

11、生物等效性试验（BE 试验）。BE 试验的国际通行的做法是选择 18-24 个健康，进行原研药与仿制药的双盲试验，通过对受试者血液中药物含量的统计学分析处理，来判断仿制药与原研药疗效是否一致，要求两者的相似度达到 80%-130%。此次一致性评价要求做 48 例，分餐前餐后进行研究。BE 试验按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。其中体外研究主要是比较在不同环境下的溶出曲线，要求至少 4 条。体外溶出曲线的一致性对仿制药体内行为的一致性有重要参考意义。图 5 仿制药的一致性评价数据来源：CFDA1.4 Cmax 和 AUC 是药代动力学研究的关键

12、参数根据 CFDA 发布的技术指导原则，用于评价生物等效性的药动学参数主要是吸收速度、吸收程度/总量、部分量，其中最关键的参数是评价吸收速度的 Cmax 和评价吸收程度的 AUC。1.吸收速度：采用药物峰浓度 Cmax 评价吸收速度。药物浓度Tmax 也是评价吸收速度的重要参考信息。时间2.吸收程度/总量：对于单次给药研究，建议采用：1）从 0 时到最后一个浓度可准确测定的样品时间 t 的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）；2）从0 时到无限时间（）的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-）。其中： AUC0-= AUC0-t+Ct/zCt：最后一个可准确测定的药物浓度 z：末端消除速率常

13、数对于多次给药研究，建议采用达稳态后给药间隔期（）内的药时曲线下面积 AUC0-评价吸收程度。3.部分观测早期量：特定情况下，可能需要增加部分值。量指标来图 6 BE 试验的血药浓度-时间曲线及关键参数数据来源：1.5 化学药 BE 试验采取备案制和豁免原则为加快审评速度，自 2015 年 12 月 1 日起，化学药 BE 试验改为备案管理，即登陆 CFDA“化学药 BE 试验备案写备案信息，提交备案资料，获取备案号即可。对于部分药品，可以豁免 BE 试验。当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶

14、出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于 BCS分类 1 类和 3 类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响药物的吸收，可以豁免 BE 试验。”填图 7 药物的 BCS 分类数据来源：魔方1.6 一致性评价在一些操作层面问题目前，企业进行一致性评价操作层面参比制剂的获取；仿制药改规格、改剂型品种如何进行评价；主要包括：3）部分仿制药与原研药选择了不同酸根或者碱基成盐，如何进行评价；4）临床试验紧缺；5）难以获得参比制剂的处方数据等。二、仿制药一致性的影响2.1 辅料是影响制剂品质的关键目前口服固体制剂为日常用药的主要剂型，也是一致性评价的重点。影响口服固体制剂仿制药与原研药一致

15、性的包括原料药、制药工艺、固体辅料、处方组成、制药设备等。相对而言，辅料的选择和质量是关键的影响辅料。，特别是对崩解和溶出度影响较大的普通固体口服制剂中应用最多的是（1）填充剂：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶素和糖醇类等（2）粘合剂：传统的有淀粉浆，目前应用较多的有素衍生物，包括甲基素 MC、羟丙素和乙基素等；（3）崩解剂：素、羟丙甲干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基交联聚维酮等；（4）润滑剂。素、交联羧甲素钠、2.2 部分辅料简介预胶化淀粉：可用于粉末直接压片，用作片剂粘合剂、崩解剂；也可用作湿法造粒粘合剂、填充剂，使用量一般为 520%；还可用作胶囊填充剂。羧甲淀粉钠：主要用作固体

16、制剂的崩解剂和黏合剂以及液体制剂的助悬剂。作崩解剂优于淀粉和羧甲基2%6%。素钠，一般用量为微晶素：用作固体制剂的粘合剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、助流剂等，使用量一般为 5%20%；既可用于湿粒工艺，又可用于干法直接压片工艺，用于直接压片使用量一般为 10%30%；同时具有良好的崩解作用，为口腔速崩片的基本辅料。羟丙甲素：低黏度型号可用固体制剂的黏合剂和崩解剂，也可用于缓释或控释片剂的致孔道剂。高黏度型号可用于骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂，还是混悬型液体制剂的良好的助悬剂。交联羧甲基素钠：主要用作固体制剂的崩解剂。其特点是可压性好、崩解力强；作片剂的崩解剂时既适合于湿艺，也适

17、宜于干法直接压片工艺。粒压片工聚维酮 K30：在液体制剂中具有助悬、增稠、胶体保护作用，在固体制剂中，作为颗粒剂、片剂的黏合剂，利用其既溶于水又溶于乙醇的特点，用其乙醇溶液作为黏合剂，可用于对水敏感的药物及泡腾片颗粒的；还可作为固体分散体、缓释及成膜材料。交联聚维酮：主要用作片剂的崩解剂，也可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂和填充剂。用本品制得的片剂崩解时限和溶出效果不会经时而变；颗粒的松密度随主药用量的增加而降低，但密度改变不明显。用作崩解剂压得的片剂硬度大，外观光洁美观，崩解时限短，溶出速率高。三、成本高将迫使企业放弃或出让部分品种一致性评价要完成药学研究和 BE 试验。通常而言，临床前

18、研究费用在 200 万左右，BE 试验目前报价很少低于 200 万，但目前临床研究紧缺很可能涨价。如果全部外包的话，系统性完成一个品种的一致性评价大概费用需要 500 万元左右。高成本将迫使企业对手中批文进行梳理，会性放弃或出让部分文号。表 2 临床前研究成本数据来源：新药汇四、三类企业将受益于一致性评价三类企业将受益于仿制药一致性评价：研发实力强、质量水平高的优质仿制药企业、CRO、药用辅料（特别是固体辅料）企业。此外，原料药质量也是影响一致性的，制剂企业对优质原料药的需求会增加，优质原料药企业也将一定程度上受益。4.1 研发实力强、有海外销售的大型药企将首先获益CFDA 规定：1境内用同一

19、条生产线生产上市并在欧盟、和获准上市的药品，经资料审核、现场检查后，视同通过一致性评价；2）国内药品生产企业已在欧盟、和获准上市的仿制药，按照关于发布化学药品分类工作方案的公告的有关要求申报仿制药后视为通过一致性评价。申请，由药审中心审评，批准上市恒瑞、药业等，这类企业有望借助一致性评价获得时间优势、市场优势。4.2 CRO 企业直接受益CRO 会承担一致性评价的药学评价研究和临床BE 试验服务两部分。在 5000 多家已通过新版 GMP 认证的制药企业中，大部分药企需要借助 CRO 的服务。认为大多数企业会先进行体外药学试验，根据试验的结果再筛选重点品种进行 BE 试验，重点关注 CRO龙头

20、企业以及华威（*ST 百花）、博济等。4.3 药用辅料行业迎来发展机遇随着仿制药一致性评价工作的开展，对仿制药质量要求的提高 将传导至上游的药用辅料行业。考虑到一致性评价以固体制剂为主，制剂企业会在此过程中淘汰部分老辅料，选择新型辅料品种和优质 辅料企业，因此固体制剂辅料的生产企业会获得更大机会，主要是山河药辅，红日药业子公司湖州展望也有较多固体辅料产品。此外，制药拥有国家药用辅料工程中心，有可能以此剂企业处方研究的订单，因此也值得关注。承接其他制4.3.1 山河药辅山河药辅素、羟丙品种包括微晶素、羧甲淀粉钠、羟丙甲素等，2015 年营业总收入为 25891.91 万元，综合毛利率 34.66

21、%，实现归母净利润 4427.30 万元。表 3 山河药辅主要财务指标（万元）21,289.053,888.473,502.0423,357.868,435.0914,922.7723,939.383,531.423,493.2526,639.448,919.4217,720.0225,891.924,770.654,427.3045,806.229,486.3136,319.91营业收入营业利润净利润 资产总额负债总额净资产数据来源：山河药辅公司公告表 4 山河药辅主要产品近年销售收入及占比（万元）4,782.31692,901.54661,580.49241,642.19081,002.4

22、115985.5732718.93251,088.2406710.8958401.9552593.3462514.7633347.032822.93%13.91%7.58%7.87%4.81%4.73%3.45%5.22%3.41%1.93%2.85%2.47%1.66%5,411.01091,805.41261,647.77832,292.21801,375.52321,054.9225895.02681,143.4220934.2494515.8312377.9231495.3146416.584023.26%7.76%7.08%9.86%5.91%4.54%3.85%4.92%4.02%

23、2.22%1.62%2.13%1.79%5,909.58202,206.19562,050.48941,963.60781,419.42191,135.04691,057.85711,025.4369736.2655631.6001580.5128567.2656443.601523.51%8.78%8.16%7.81%5.65%4.52%4.21%4.08%2.93%2.51%2.31%2.26%1.77%微晶素羧甲淀粉钠 羟丙甲素羟丙素聚维酮 K30药用糊精 交联聚维酮药用淀粉羧甲基素钠交联羧甲基醋酸羟丙甲素钠素琥珀酸酯预胶化淀粉倍他环糊精数据来源：山河药辅公司公告4.3.2 红日药业红日

24、药业 2015 年并购湖州展望药业，11 月完成过户。展望药业主要产品为羟丙甲素、羟丙素及微晶素等药用辅料及原料药，是固体药用辅料专业生产企业，销售量位居辅料行业前三甲。展望药业下设两个生产，将建成万吨级淀粉类药用辅料生产和万吨级素类药用辅料生产。根据红日药业公告，2013 年、2014 年、2015 年 1-3 月，展望药业营业收入分别达到 23,024.31 万元、26,520.56 万元、7,019.00万元；归属于母者的净利润分别为 1,763.20 万元、1,523.66万元、449.44 万元。红日药业并购展望时，对方承诺展望药业经审计扣非后的净利润 2015 年不低于 3,100

25、 万元，2015 年展望药业净利润实际完成率 101.83%，即实现净利润 3156.73 万元。产品名2013 年2014 年2015 年销售额占比销售额占比销售额占比项目2013 年2014 年2015 年表 5 展望药业主要辅料产品及销售情况（万元）3,439.4214.94%3,488.4013.15%857.7712.22%3000 吨羟丙甲素低取代羟丙基素3,004.8913.05%3,012.7711.36%798.6411.38%微晶素2,433.69925.881,603.371,239.0610.57%4.02%6.96%5.38%2,547.541,066.081,662

26、.241,230.479.61%4.02%6.27%4.64%757.65286.90444.34350.7910.79%4.09%6.33%5.00%3000 吨预胶化淀粉羧甲淀粉钠可溶性淀粉数据来源：红日药业公告表 6 展望药业近年收入和利润情况（万元）营业收入净利润23,024.311,763.2026,520.561,523.667,019.00449.44-承诺不低于 4000 万数据来源：红日药业公告4.3.3 聊城制药公司现生产微晶素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙素、预胶化淀粉、糊精、羟丙甲素、甲基素、乙基素等 15余种药用辅料系列产品，年产量达到 8000 吨。2015 年建成年

27、生产二万余吨的药用辅料生产线十条。项目按 GMP 标准建设，产品生产东阿阿胶原持有制药股权 47.295%，2015 年 7 月 3 日以 4830 万元转让给裕昌投资控股。表 7制药主要辅料产品及产能6005005002001000200-微晶素羧甲淀粉钠 超级羧甲基淀粉钠预胶化淀粉糊精低取代羟丙基羟丙甲素素数据来源：公司官网产品名产能（吨）项目2013 年2014 年2015 年 1-3 月2016 年2013 年2014 年2015 年 1-3 月产品名产能金额占比金额占比金额占比表 8制药主要财务指标（万元）营业收入营业利润净利润 资产总额负债总额净资产6,707.34230.32173.774,069.031,924.882,144.156,353.89341.24259.033,813.641,410.462,403.185,970.51102.593.847,327.88642.676,685.21数据来源：东阿阿胶公司公告五、主要风险5.1 行业政策风险政策对行业发展影响大，CFDA 对于一致性评价情况，以及未来是否出台新政策都会