杜教授-早期胃癌筛查课件

1、早期(zoq)胃癌筛查上海长海医院(yyun) 杜奕奇第一页，共七十三页。 胃泌素-17与胃癌(wi i)一二三 胃蛋白酶(wi dn bi mi)原与胃癌 内镜精查四 早期胃癌(wi i)筛查策略主要内容第二页，共七十三页。GLOBOCAN 2012/中国(zhn u)卫生统计年鉴 2010我国胃癌的发病(f bng)情况我国是“胃病大国”，胃病患者总数超过3亿，社会和经济负担巨大我国胃癌每年新发34万例（22.7/10万，仅次于肺癌(fi i)），死亡率达17.9/10万，是恶性肿瘤死亡率第3位胃癌起病隐匿，近半数患者无特异或报警症状胃的普检和筛检没有大力推行，人群认知度和接受度低我国早诊

2、、早治水平低于发达国家第三页，共七十三页。我国经济发展不平衡，大部分欠发达地区的胃癌发病率要远高于城市我国胃癌早期诊断率低，发现时85%患者(hunzh)丧失手术机会2008年人均(rn jn)GDP分布图我国胃癌(wi i)发病率和病死率处于世界高位！我国胃癌的发病情况第四页，共七十三页。我国胃癌(wi i)的发病情况早期胃癌总体(zngt)复发率为10%左右, 治疗后5年生存率可达90%进展期胃癌总体复发率为50-70%, 治疗后5年生存率仍不到20%。早期胃癌(wi i)的发现与预后相关第五页，共七十三页。 胃癌(wi i)预后与诊治时机密切相关Isobe Y. Gastric Canc

3、er 2011早检出、早诊断、早治疗可以(ky)有效降低胃癌死亡率第六页，共七十三页。 我国胃癌(wi i)早期诊断率低原因：缺少有效(yuxio)筛查手段、内镜精查不够第七页，共七十三页。亚洲消化道肿瘤发病(f bng)趋势GLOBOCAN 2012食道癌胃癌(wi i)结肠癌第八页，共七十三页。诊 断临床诊断影像学诊断内镜诊断分子生物学诊断其他(qt)诊断方法早期发现是肿瘤防治(fngzh)的关键第九页，共七十三页。普通胃镜放大(fngd)内镜色素内镜超声内镜.内镜诊断(zhndun)大多数早期胃癌能通过(tnggu)胃镜检查发现第十页，共七十三页。 在发展成胃癌的整个过程中，均伴随着胃蛋

4、白酶原（PG）的变化，利用血清PG的测定，进行胃癌早期诊断的普查和胃癌的预防(yfng)干预计划已经在日本、芬兰、挪威等国家实行。 胃蛋白酶(wi dn bi mi)原分子生物学诊断(zhndun)第十一页，共七十三页。日本是通过血清PG普查筛选早期胃癌最成功的国家，其使胃癌的早诊率提高到90%通过检测血清PG、再进行胃黏膜活检，成为目前筛检胃癌的优化方案，可提高检出率，降低总医疗费用还需大样本进一步比较分析我国诊断(zhndun)胃癌的最佳界值、敏感性及特异性，以便提高胃癌的筛查和早期诊断(zhndun)胃蛋白酶(wi dn bi mi)原分子生物学诊断(zhndun)第十二页，共七十三页。

5、中国(zhn u)早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙).中华消化内镜杂志 2014, 31(7): 361第十三页，共七十三页。Correa P, Piazuelo MB. The gastric precancerous cascade. J Dig Dis 2012; 13(1): 2-9. 胃癌(wi i)发生的“Correa模型”EINEarly cancerAdvanced cancer第十四页，共七十三页。慢性(mn xng)胃炎的转归慢性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家和地区之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正相关萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危

6、险性增加萎缩性胃炎每年的癌变(i bin)率约为0.5% 1%有证据表明慢性萎缩性胃炎的发生是H.pylori感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。中国慢性胃炎共识(n sh)意见全国第二届慢性胃炎共识(n sh)会议第十五页，共七十三页。 血清学检查(jinch)Leung WK. Lancet Oncol 2008; Yuan Y. Cancer Biol Med 2013高效(o xio)、低廉、依从性好、简便易行适合大规模胃癌筛查第十六页，共七十三页。 一、胃蛋白酶(wi dn bi mi)原与胃癌Riecken B. Prev Med,2002胃蛋白酶(wi dn bi mi)原（

7、pepsinogen，PG）PG：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌PG：除了胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺也能分泌PGR： PG / PGPG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐缺点(qudin)：阳性预测值较低反映胃体萎缩PG IPGRFock KM. J Gastroenterol Hepatol 2008; 中华消化内镜杂志 2014第十七页，共七十三页。随着胃病的发展，血清中PGI先升高再降低、 PGII升高后维持(wich)较高水平（如图），这样PGI 、PGII、 PGI/PGII比值的异常会提示不同的胃病，所以PG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、

8、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。胃蛋白酶(wi dn bi mi)原生物学功能第十八页，共七十三页。 日本一项针对5567例志愿者研究发现， PGI 70ug/L 和 PGI/PG 3.0方案筛选(shixun)早期胃癌方案阳性预测值1.4%。一、胃蛋白酶(wi dn bi mi)原与胃癌第十九页，共七十三页。010203从1991年起，日本(r bn)开始应用血清胃蛋 白酶原检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛胃蛋白酶(wi dn bi mi)原检测人数： 101,892实际接受内镜检查(jinch)人数：13,789检出罹患胃癌患者： 1250480处于胃癌早期

9、建议进行后续内镜检查：20%日本运用胃蛋白酶原PG的实例1991年到2005年(15年期间)第二十页，共七十三页。Hp和日本血吸虫共感染对Hp所致萎缩（胃蛋白酶原比值(bzh)）的影响H. pylori 阴性(ynxng)H. pylori 阳性(yngxng)44333934n =Ratio of Pepsinogen I/II20051015 S. j 感染 S. j 非感染p 0.05p 0.001Du Y et al. Microbes infect 2006, 8: 52-60第二十一页，共七十三页。血吸虫感染改变机体(jt)对Hp的免疫状态H. pylori total IgG u

10、nits 220200180160140120100806040200Ratio of pepsinogen I/II20151050S. j ve (n=33)S. j +ve (n=44)r = - 0.534p0.01 r = - 0.345p0.05 Du Y et al. Microbes infect 2006, 8: 52-60第二十二页，共七十三页。 胃窦G细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进(cjn)细胞增殖分泌水平受胃内pH值和胃窦G细胞数量影响胃窦萎缩时，S-G-17降低Vnnen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003 胃泌素-17（gastrin，

11、G-17）GI7反映(fnyng)胃窦萎缩二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十三页，共七十三页。胃泌素（gastrins）研究历史 1905年，英国剑桥大学的生理学家 Edkins发现 1964年，Gregory 和 Tracy-功能与结构合成与分泌(fnm)分泌部位：胃窦G细胞DNA片段： 17号染色体g 区，4.1kb，编码101个氨基酸二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十四页，共七十三页。翻译(fny)后加工过程： 前胃泌素原（ preprogastrin ） 前胃泌素（progastrin） 甘氨酸延伸型胃泌素（glycine extended gastrin，G-Gly）：

12、G-Gly34和 G-Gly17 成熟胃泌素（amidated gastrin）：G-34和G-17（80-90%）二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十五页，共七十三页。胃泌素的生理功能刺激胃酸分泌营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖(zngzh)与分化迷走神经(mzu- shng jng)胃泌素释放肽（GRP）+二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十六页，共七十三页。血清胃泌素的检测方式空腹S-G17fast：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、禁烟，次晨空腹采血，可以反映G细胞(xbo)分泌胃泌素的基础水平餐后S-G17prand：服用蛋白饮品（将20g或10g蛋白质粉溶解于150ml开水中

13、）20min后的测定值，反映G-17进食刺激后分泌水平二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十七页，共七十三页。胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作用，涉及肿瘤细胞增殖、调节凋亡、血管形成和浸润(jnrn)侵袭等方面 Watson. Nat Rev Cancer ,2006,6(12) 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十八页，共七十三页。促进细胞(xbo)增殖激活REG基因促进干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中都能表达，促进细胞增殖促进细胞周期蛋白cyclin D1：通过-catenin（wnt通路）/CREB通路促进EGFR、EGF表达下调SHH基因调节细胞增殖和凋亡，与胃粘膜萎

14、缩与肠化有关Pradeep , et al. Oncogene, 2004, 23(20): 3689-99 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第二十九页，共七十三页。促进血管生成 激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血症患者(hunzh)的肿瘤边缘的微血管密度较高Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3504-12. 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十页，共七十三页。经典的转基因鼠试验：HG（成熟胃泌素）与腺癌 INS-GAS转基因鼠 HG HP 8mon，11/13粘膜内癌在HG（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加，胃酸分泌增多，5个月后壁细

15、胞数量开始下降(xijing)，进而发生萎缩、肠化、上皮内瘤变，20个月后6/8只转基因鼠发展成胃体癌Wang. et al. Gastroenterology, 2000, 118（1）二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十一页，共七十三页。 转基因鼠试验(shyn)：阻断胃泌素受体 INS-GAS转基因鼠 YF476 无CAG、GC用YF476阻断CCK-2受体，可以抑制INS-GAS转基因鼠胃粘膜发生萎缩、癌变，进一步证明了胃泌素及其受体在胃粘膜萎缩和癌变过程中的作用Takaishi, et al. Gastroenterology, 2005 ,128(7)二、胃泌素-17与胃癌(w

16、i i)第三十二页，共七十三页。低胃泌素血症（Hypogastrinemia）与胃癌(wi i)的关系 机制不同：低胃泌素低胃酸细菌繁殖 1y 肠化 胃窦癌（6/10） Zavros , et al. Oncogene,2005, 24（14） knockoutFriis-Hansen, et al. Gastroenterology. 2006 ,131(1) 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十三页，共七十三页。胃癌(wi i)组织可以分泌胃泌素及其受体CCK-B胃癌细胞株：MGLVA1 ，ST16 ，MKN45，RD 19，AGS McWilliams ,et al. Gut. 19

17、98 Jun;42(6):795-8.二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十四页，共七十三页。人类胃癌及癌前病变(bngbin)组织存在胃泌素及受体CCK-2 Henwood, et al. Br J Surg, 2001, 88（4） 胃窦胃体肠化胃癌(wi i)胃泌素及其受体在癌前病变时就开始起作用(zuyng)，且各病变组织存在自分泌现象279例胃癌病理标本，免疫组化分析 胃泌素表达阳性率：47.7%（133/279） 受体CCK-B表达阳性率：56.5%（158/279）Hur, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006 Feb;132(2):85-9

18、1.二、胃泌素-17与胃癌第三十五页，共七十三页。血清胃泌素检测对胃癌诊断和筛查价值胃癌患者的血清胃泌素水平有升高趋势，特别是胃底癌、 胃体癌和胃角癌等近端胃癌血清胃泌素水平较高 各研究因纳入的胃癌病例数、癌变部位比较，其诊断界限值和诊断价值差别(chbi)较大G-17测定有助于判断萎缩是否存在及其分布部位和程度胃体萎缩者，泌酸腺减少，胃内呈现低胃酸状态，导致血清胃泌素G17水平升高胃窦萎缩者，G细胞的数量减少，血清胃泌素G-17水平下降全胃萎缩者（多灶萎缩）则G-17降低多数学者认为，空腹血清G-17小于1 pmol/L可作为胃窦萎缩性胃炎的界值Hansen, et al. Gut,2007

19、,56(7) 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十六页，共七十三页。Vnnen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;Shiotani A. Int J Cancer 2005 可以全面(qunmin)评估胃粘膜萎缩情况 可以提高胃癌诊断与筛查的准确性血清(xuqng)PG联合G-17法GI7反映(fnyng)胃窦萎缩反映胃体萎缩PGI二、胃泌素-17与胃癌第三十七页，共七十三页。德国病例对照研究：胃癌组337例 对照组337例 检测(jin c)S-G、CagA、IL-8等 结果：cut-off值（S-G）=38.88 pmol/L 胃癌组74例 对照组77

20、例，检测G、pro-G cut-off值（S-G）=32PM； cut-off值（S-G）=122 pmol/L丹麦Stanislaw的一项病例对照研究中，其诊断界限值为32 pmol/LKonturek , et al. Scand J Gastroenterol. 2002 ,37(8) Konturek, et al. Digestion. 2003,68(4) 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十八页，共七十三页。我国病例对照研究：458例，胃癌组141例，对照组77例 结果(ji gu):胃癌组的血清G-17水平远高于对照组G-17 cut-off值=14.61PM，SE=75.

21、2%，SP=71.3% PG和PGR cut-off值分别为57.15g/L和2.99三者的敏感度和特异度均在70%以上 Cao, et al. J Dig Dis. 2007 ,8(1) 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第三十九页，共七十三页。埃及病例对照研究 胃癌组20例 胃炎组20例 对照组20例 检测S-G-17、E-cadherin等 结果：胃癌组的胃泌素水平远高于对照组和胃炎组， cut-off值=26PM，SE=80%，SP=100%韩国(hn u)病例对照研究 1006例，其中胃癌组380例，对照组228例 结果：胃癌组的血清G水平远低于对照组，但无差异 可能和胃癌组成有关（

22、弥散型胃癌较多） Anwar, et al. East Mediterr Health J. 2012 ,18(5) Kang, etal. Helicobacter. 2008 ,13(2) 二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第四十页，共七十三页。用于评估癌变风险1970年，对101601病例检测S-G、PGI、PGR等，平均随访 11.9年，最终230例发生胃癌 结论(jiln)：高胃泌素血症、PGR低值是非贲门胃癌的高危因素Hansen, et al. Gut,2007,56(7) PG I/IIG-17二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第四十一页，共七十三页。日本病例对照(duzho)

23、研究： 早癌组：114例，对照组：178例 血清学胃体萎缩：PGI70ng/ml和PGR3 血清学胃窦萎缩：G-171PM 结果：血清学全胃萎缩的癌变风险最大，OR值为26.9Kikuchi ,et al. Tohoku J Exp Med. 2011,223(1) 全胃萎缩(wi su)胃窦萎缩(wi su)二、胃泌素-17与胃癌第四十二页，共七十三页。中国(zhn u)辽宁庄河病例对照研究：1997-2011，2039例ORs：PGI、PGII、Hp 升高50% vs 下降50% 1.67 (CI, 1.22-2.28)，1.80 (CI, 1.40-2.33) ，1.93 (CI, 1.

24、48-2.52)OR：PGI/II 下降50% vs 升高50% 1.40 (CI, 1.08-1.81)OR： PGII、Hp 升高50% vs 下降50% 3.18 (CI, 2.05-4.93)G-17与进展无关?Tu H, et al. Int J Cancer. 2015 Jan 15;136(2):425-34胃窦胃体二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第四十三页，共七十三页。Vnnen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003 A 组B 组C 组D 组G-17-+-+PG-+血清(xuqng)PG联合G-17G-17(+)：G-17 1pmol/L或G-1

25、7 15pmol/LPG（+）：PG 70ng/ml 且PGR 7.0胃癌风险(fngxin)递增二、胃泌素-17与胃癌(wi i)第四十四页，共七十三页。三、内镜精查 普通白光内镜不易(b y)发现早期胃癌，必须结合染色或放大技术内镜精查的必要性第四十五页，共七十三页。早期(zoq)胃癌与进展期表现完全不同第四十六页，共七十三页。化学(huxu)染色内镜靛胭脂：早期胃癌正常胃小区(xio q)结构消失，黏膜表面呈颗粒样或结节样凹凸异常，颜色发红或褪色亚甲蓝（美蓝）：0.30.5，不被正常胃黏膜吸收着色，而肠化、内瘤变及胃癌可吸收亚甲蓝而被染成蓝色醋酸：1.5的醋酸喷洒于胃黏膜表面可使早期胃癌

26、黏膜发白，持续时间短肾上腺素：喷洒0.05/肾上腺素后，非癌黏膜从粉红色变为白色，而癌组织黏膜仍为粉红色中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(y jin)（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433第四十七页，共七十三页。靛胭脂(yn zhi)染色第四十八页，共七十三页。第四十九页，共七十三页。电子染色内镜 窄带成像技术（NBI）疑似病变(bngbin)用NBI结合放大内镜对病灶进行鉴别 智能电子分光技术（FICE）可以方便地提供清晰的血管(xugun)图像 智能电子染色内镜（I-SCAN）强调(qing dio)微血管形态和黏膜腺管形态中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见

27、（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433第五十页，共七十三页。放大(fngd)内镜第五十一页，共七十三页。正常(zhngchng)胃体粘膜第五十二页，共七十三页。正常(zhngchng)胃窦粘膜第五十三页，共七十三页。放大内镜下的早期(zoq)胃癌病变区域(qy)出现了不规则的微血管结构及分界线第五十四页，共七十三页。放大内镜下的早期(zoq)胃癌第五十五页，共七十三页。激光(jgung)共聚焦内镜第五十六页，共七十三页。早期(zoq)胃癌的内镜分型（巴黎分型，2005）：隆起型（息肉型）型：平坦(pngtn)型a：表面隆起型b：表面平坦型c：浅凹陷型型：深凹陷型混

28、合型中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(y jin)（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433早期胃癌：病变仅侵及黏膜层或黏膜下层，不论大小、有无淋巴结转移进展期胃癌：病变深度超过黏膜下层（Borrmann分型）第五十七页，共七十三页。早期胃癌(wi i)病理分型根据浸润的层次(cngc)又可细分为黏膜内癌（MC）和黏膜下癌（SMC）中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014，长沙(chn sh)）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433第五十八页，共七十三页。胃黏膜上皮内瘤变国际癌症(i zhn)研究机构（IARC）于2000年将上皮内瘤变概念引入胃肠道

29、癌前病变和早期癌上皮内瘤变：一种形态学上以细胞学和结构学异常，遗传学上以基因克隆性改变，生物学行为上以易进展为有侵袭和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变分为二级：低级别上皮内瘤变（LGIN）、高级别上皮内瘤变（HGIN）LGIN=轻度、中度异型增生HGIN=重度异型增生、原位癌中国早期(zoq)胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433HGIN腺癌(xin i)第五十九页，共七十三页。胃ESD标本(biobn)层次结构识别上皮层淋巴细胞聚集固有层固有腺黏膜肌层黏膜下层黏膜下层扩张的血管黏膜下层血管固有层血管正常的腺体异常的腺体第六十页，共七十

30、三页。 四、早期(zoq)胃癌筛查策略胃癌(wi i)高危人群血清学筛查A组（正常(zhngchng)）B组（可疑）C组（异常）胃镜精查“ABC法”+ 内镜筛查随访早期胃癌进展期胃癌第六十一页，共七十三页。 胃癌(wi i)高危人群定义年龄4079，且有下列之一者：胃癌高发区人群(rnqn)既往幽门螺杆菌感染者：血清抗Hp-IgG（+）/C13呼气试验（+） /病理（+）既往有慢性萎缩性胃炎、胃息肉、恶性贫血等癌前疾病，胃粘膜中度肠上皮化生、上皮内瘤变等癌前病变胃癌患者一级亲属（包括父母，兄弟姐妹等）高盐饮食（平均盐摄入量大于20克/天）喜食腌熏煎烤炸食品（平均3顿/周）吸烟（平均吸烟量大于200年支）重度饮酒（平均折合酒精量50克/天）第六十二页，共七十三页。 胃癌(wi i)高发区江苏临朐、福建长乐、河北涉县、河南林州、新疆新源、甘肃武威(w wi)、四川盐亭、安徽肥西、浙江仙居、山西阳城、辽宁迁西等中国早期胃癌(wi i)筛查及内镜诊治共识