安维汀的作用机制

1、安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过1-2mm因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者口，2，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子幻。VEGF的持续表达，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果）2,5，可使直接并且持续靶向于VEGF成为一种重要的抗肿瘤策略。安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确VEGF抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制安维汀直接抑制VEGF可阻断血管生成级联反应1-4VEGFVEGFRnJ血管生咸血if生曲王要通过VEGFKVEGFR

2、-2的相耳作用而仆荐血管生成妄缠汀兀皿住珠坤向顼闽可在逍夕刚WWEGF.闵此*可以抑利血養珈而吓啲紀点安维汀是一种可特异性结合VEGF的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。安维汀可在胞外抑制VEGF,因此，可以抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点1-4。临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发挥持续的抗血管效应。现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低5-7使存活的成熟血管正常化6,8抑制肿瘤血管再生10安维汀抑制VEGF的结果包括11-14：维持功能更佳和结构正常的血管潜在改善药物输送的能力抑制肿瘤生长和转移抗VEGF药物的效应可迅速产生

3、，有时候甚至在单次输注后即可产生,而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持。安维汀（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化YuanF,etal.PNASUSA1996;93(25):14765-70.Copyright2009NationalAcademyofSciences,USA.临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀可使现存的肿瘤血管退化。在单次输注安维汀单药后，肿瘤血管的体积和密度可出现显著减小印。在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml）安维汀可使肿瘤血管的体积减少80%，这种变化可在输注24小时内迅速出现。

4、在临床研究中，给予安维汀治疗后也可观察到微血管的密度降低。在一项I期研究中，单次输注安维汀可显著降低直肠癌肿的微血管密度（pv0.05）6。就临床意义而言，安维汀诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤对细胞毒化疗的治疗反应。安维汀（贝伐珠单抗注射液）诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤治疗的缓解率临床前研究已显示，安维汀可显著减少和降低肿瘤血管的体积和密度5,8。肿瘤的血管被抑制后，氧气和营养物向肿瘤区域的输送即受阻，从而使肿瘤生长停止，并潜在诱导肿瘤收缩。在一项临床前研究中，VEGF阻断可显著降低微血管密度，从而导致肿瘤和转移灶均收缩15在临床研究中，安维汀诱导的血管退化可显著改善肿瘤对治疗的反应16-17。

5、在III期临床研究中，安维汀治疗可显著增加缓解率口6安维汀（贝伐珠单抗注射液）可抑制血管再生翻印自BorgstromP,etal.CancerRes1996;56:4032-9,Figure8.在体内，鼠源化（A4.6.1）可显著减小新生肿瘤血管的直径（A）和血管面积（B）,并使其接近于健康骨骼肌血管的正常水平9在临床前模型中，安维汀单药几乎可完全抑制新血管生长9J0,后者为肿瘤生长和转移所必需19。安维汀抑制新生血管与肿瘤生长速度减慢、转移能力减弱有关14。此外，安维汀可抑制肿瘤血管的再生9,10。就临床意义而言，安维汀对再生的肿瘤血管生成进行抑制后，可持续抑制肿瘤生长。产主瑚辭时忠石IP5

6、E骑严2酚M妁严垃何盂产牛鰹裤的襯老一I口诚鹹T像愎晴洋抗注肘崗n=2?HIF吹砲n=2&8fHR=-75总主存期(月)经.2009AmericanSocietyofClinicalOncology允许使用.Allrightsreserved.GrotheyA,etal:JClinOncol26(2),2008:183-9.在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，无论是否出现肿瘤缓解，安维汀对血管生成的持续抑制均可显著增加0S2i抑制血管再生可持续抑制肿瘤生长尽管现存血管对于肿瘤存活至关重要，但在无新生血管形成的情况下，肿瘤则不能生长和扩散1。安维汀能抑制新生血管形成从而阻止肿瘤生长和转移在临床研究中，可延长患者的生存和延迟疾病进展16-17,20无论患者的疾病是否对治疗产生客观缓解，安维汀对肿瘤生长的持续抑制均可使患者获得临床益处在结直肠癌的一项III期临床研究中，在给予患者安维汀联合化疗后，客观缓解并不能预测PFS或OS的获益程度；PFS和OS的显著延长既可见于完全/部分缓解的患者中，同样也可见于疾病稳定或未见缓解的患者中21安维汀安维汀是一种半衰期较长的人源化单克隆抗体，可精确抑制VEGF，从而阻断血管生成级联反应。安维汀由鼠抗VEGF单克隆抗体一一A4.6.1研发而来，并可识别人VEGF的所有主要亚型。安维汀可通过三种关键机制