骨髓异常增生综合征

1、骨髓增生异常综合征英文名:Myelodysplastic Syndromes科室:儿科,血液科常用药物:症状:乏力,全血细胞减少,出血,发热,发热伴出血,感染,溶血性贫血,粒细胞减少,脾肿大,血小板减少,血象异常,贫血,难治性贫血骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组异质性疾病，起源于造血干细胞，以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。目录1 HYPERLINK l etiology 病因及发病机制2 HYPERLINK l classification 分类3 HYPERLINK l symptom 临

2、床表现4 HYPERLINK l test 检查5 HYPERLINK l diagnosis 诊断6 HYPERLINK l differential 鉴别诊断7 HYPERLINK l treatment 治疗8 HYPERLINK l prognosis 预后1病因及发病机制原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。通过G6PD同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。部分MDS患者可发现有原癌基因突

3、变（如N-ras基因突变）或染色体异常（如8、7），这些基因的异常可能也参与MDS的发生和发展。MDS终末细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶也较正常低下。2分类FAB分型：1982年公布的FAB（法国、美国、英国）分型根据MDS患者外周血、骨髄中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将MDS分为五型：即难治性贫血（refractory anemia，RA）、环形铁粒细胞性难治性贫血（refractory Anemia with Ringed sideroblasts，RAS）、难治性贫血伴有原始细胞增多（refractory Anemia With excess blast

4、s，RAEB）、难治性贫血伴有原始细胞增多转变型（refractory anemia With excess blasts in transformation，RAEB-t）慢性粒-单核细胞白血病（chronic Myelomonocytic leukemia，CMML）。其标准如下：难治性贫血（RA）血象：贫血，偶有的患者粒细胞减少、血小板减少而无贫血.网织红细胞减少。红细胞及粒细胞有病态造血现象。原始细胞无或1%。骨髄：增生活跃或明显活跃。红细胞系增生并有病态造血现象，很少见粒细胞系及巨核细胞系病态造血现象。原始细胞5%。环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）：骨髓中环形铁粒幼细胞数为骨髓所

5、有有核细胞的15%以上，其他同RA。难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）血象：两系或全血细胞减少，多见粒细胞系病态造血现象，原始细胞5%。骨髓：增生明显活跃、粒细胞系及红细胞系都增生。三系都有病态造血现象，原始细胞型+型为5%20%。慢性粒-单核细胞白血病（CMML）血象：单核细胞绝对值1109/L，粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常。原始细胞5%，骨髓：同RAEB，原始细胞5%20%。难治性贫血伴有原始细胞增多转变型（RAEB-T）：血象及骨髓象似RAEB，但应具有下述三种情况的任一种：血中原始细胞5%；骨餹中原始细胞20%30%；幼粒细胞有Auer小体。WHO分：199

6、9年世界卫生组织公布了血液淋巴组织恶性肿瘤新的分型，即WHO分型。其标准如下：难治性贫血（RA）：同FAB分型。难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）：同FAB分型。难治性血细胞减少伴有多系列病态造血（refractory Cytopenia with Multili Neage dysplasia，RCMD）血象：血细胞减少（两系减少或全血细胞减少；无原始细胞或罕见；无Auer小体；单核细胞1109/L。骨髓：髄系中2个细胞系中发育异常的细胞10%；原始细胞5%；无Auer小体；环状铁粒幼细胞15%。难治性血细胞减少伴有多系列病态造血和环状铁粒幼细胞（RCMD-RS）血象：血细胞减少（两系减

7、少或全血细胞减少无原始细胞或罕见；无Auer小体；单核细胞1109/L。骨髓：髄系中2个细胞系中发育异常的细胞10%；原始细胞5%；无Auer小体；环状铁粒幼细胞15%。难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-l）血象：血细胞减少；原始细胞5%；无Auer小体；单核细胞1109/L。骨髄：一系或多系发育异常；原始细胞5%9%，无Auer小体。难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）血象：血细胞减少；原始细胞5%19% ；有或无Auer小体；单核细胞1109/L。骨髄：一系或多系发育异常；原始细胞10%；有或无Auer小体。MDS不能分类（u-MDS）血象：血细胞减少；无原始细胞或罕见；无A

8、uer小体。骨髄：粒系或巨核系一系发育异常；原始细胞5%；无Auer小体。MDS伴单纯del（5q）（5q-综合征）血象：贫血；原始细胞5%；血小板计数正常或增高。骨髓：巨核细胞数正常或增加，伴有核分叶减少，原始细胞5%；无Auer小体；单纯del（5q）。3临床表现几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60的MDs患者有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS患者容易发生感染，约有20的MDS死于感染。4060的MDS患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。RA和RAS患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期36年，白血病转化率约515。RAEB和

9、RAEB-t多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴有脾肿大，病情进展快，中位生存时间分别为12个月、5个月，白血病转化率高达40、60。CMML以贫血为主，可有感染和出血，脾肿大常见，中位生存期约20个月，约30转变为AML。4检查血象和骨髓象： 5070的患者为全血细胞减少。一系减少的少见，多为红细胞减少。骨髓增生度多在活跃以上，1/31/2达明显活跃以上，少部分呈增生减低。多数MDS患者出现两系以上病态造血，见表6-8-2。细胞遗传学改变： 4070的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以8、5/5q、7/7q一、20q最为常见。病理检查：正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁

10、内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现35个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位（abnormal localization of immature precursor，ALIP）。造血祖细胞体外集落培养：MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒-单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。5诊断病态造血是诊断MDS的关键，诊断标准如下：骨髓有二系以上病态造血。血象全血细胞减少，或有一二种血细胞减少。临床表现贫血，偶有发热及出血。除外其他引起病态造血的疾病，如慢性粒细胞白血病、亚急性粒细胞白血病、红白血病、 骨髓

11、纤维化及其他恶性骨髄增生性疾病。此外，还须除外巨幼细胞贫血、溶血性贫血、再生障碍 性贫血等类似疾病。6鉴别诊断MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与以下疾病鉴别：再生障碍性贫血（AA）：常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55、CD59细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。巨幼细胞性贫血： MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺

12、乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B12不低，以叶酸、维生素B12治疗无效。慢性粒细胞性白血病（CML）： CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。7治疗MDS尚无满意的治疗方法，MDS国际预后积分系统（IPSS）是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危0分；中危-1（Int-1）0.51分；中危-2（Int-2）1.52分；高危2.5分。对于低危或者Int-1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化和生物反应调节剂等治疗，而Int-2级和高危组MDS主要是提高存活，采用A

13、ML的联合化疗方案和造血干细胞移植。支持治疗：对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。促造血治疗：能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等；造血生长因子，如G-CSF、红细胞生成素（Epo）等。诱导分化治疗：可使用全反式维A酸和1，25-（OH）2-D3，少部分患者血象改善。造血生长因子（如G-CSF联合Epo）也有诱导分化剂作用。生物反应调节剂：沙利度胺及其衍生物对5q综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组MDS目前尚有争论。去甲基化药物： MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，可以导致基

14、因缄默，去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响地西他滨作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14。联合化疗：对于脏器功能良好的MDS患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。异基因造血干细胞移植：这是目前唯一能治愈MDS的疗法。由于MDS多为老年患者，移植相关死亡率偏高，低危患者既往较少移植。近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟，移植能用于更多低危MDS患者。IPSS-Int-2和高危者，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者首先应考虑是否移植。8预后本病的预后较差，大多数的研究者报告中生存期小于30个月。Tricot报告生存5年以上者仅8%。Foucar认为根据法、美、英协作组的分类，RA与RAS可以生存较久，而