中草药和化学药的相互作用

1、中草药和化学药的相互作用中草药和化学药的相互作用第1页背景中草药与化学药相互作用概述中草药与化学药代谢性相互作用评价技术与方法中药与化学药相互作用临床意义国际上对中草药管理相关准则及对其相互作用研究指导标准结语 中草药和化学药的相互作用第2页1.背景 中草药和化学药的相互作用第3页背 景中草药应用日趋广泛： 约30%英国人接收过草药治疗，一年费用约3100万英镑； 德国应用草药药费更高达13亿英镑； 美国替换医学（如：草药、针炙、推拿等）就诊人数甚至超出就诊于全科家庭医生次数。 中草药研发 21世纪制药工业热点。 中草药和化学药的相互作用第4页背 景普通认为：中草药为天然物质，比较安全，不良反

2、应少，而且治疗费用较低，对一些西药无效疾病有一定疗效。 错误认识：中药不良反应发生数与严重程度均低于西药；“中药无毒性，无副作用，无过敏反应等”；中药“有病能治病，无病能健身”。 中草药和化学药的相互作用第5页中草药造成用药风险受到重视和关注19681999年间WTO收到8985份与草药不良事件相关汇报日本小柴胡汤事件欧洲马兜铃酸事件美国、加拿大麻黄素减肥药事件我国中药注射剂背 景中草药和化学药的相互作用第6页背 景有资料表明，57.4%服用化学药患者同时服用中药；13.7%服用中药汤剂患者又加服化学药，中西药联合应用机率相当大。 但在中草药与化学药适用同时，一方可经过抑制或诱导药品代谢酶在代

3、谢步骤产生作用干扰，或经过配伍不妥引发理化方面配伍禁忌，结果使另一方疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败，从而产生相互作用。 中草药和化学药的相互作用第7页2.中草药与化学药相互作用概述Herb drug interactions 中草药和化学药的相互作用第8页中草药与化学药适用，增大了药代动力学和药效学相互作用可能性。相关中草药和化学药相互作用报道不停增多，这种相互作用发生率可能高于化学药间相互作用，其原因可能为： Herb Drug Interactions中草药和化学药的相互作用第9页其原因可能为：1)中草药含有各种活性成份,每种成份或多或少都 对药品相互作用有贡献,也增加了

4、产生相互作用机会。2)大多数中草药未经科学临床前和临床评价。3)大多数中草药缺乏良好质量控制而无法确定其成份。4)许多国家未设置综合监督体系以监控中草药不良反应和中草药与化学药相互作用。 Herb Drug Interactions中草药和化学药的相互作用第10页1)含生物碱中草药与化学药相互作用如黄连、黄柏、乌头、延胡索等，含有大量生物碱。当与含金属离子化学药如，硫糖铝、西地碘、枸椽酸铋钾适用时，金属离子可和生物碱络合产生沉淀，影响吸收，降低疗效。当与强碱性药品适用，如碳酸氢钠会影响生物碱类药品解离度、妨碍吸收，使治疗作用降低。含颠茄类生物碱中草药与洋地黄类药品适用时，前者可使胃排空减慢，肠

5、蠕动减慢，增加洋地黄类药品吸收，易造成洋地黄中毒。2.1常见中草药与化学药相互作用 （配伍禁忌）中草药和化学药的相互作用第11页2)含甙类中草药与化学药相互作用如人参、黄芩、大黄、西洋参等富含甙类。不宜与酸性化学药如，维生素C、烟酸、谷氨酸等适用，因为在酸性条件下，可使甙类分解为甙元和糖，使中药疗效减低。含氰甙成份桃仁、杏仁、白果等，不能与麻醉、镇静、止咳药如可待因、吗啡、苯巴比妥等联用，以免加重麻醉、镇静、止咳药呼吸抑制作用。2.1常见中草药与化学药相互作用 （配伍禁忌）中草药和化学药的相互作用第12页3)含鞣质较多中草药与化学药相互作用如大黄、五倍子、老鹤草、地榆、虎杖、诃子等含鞣质较多中

6、草药，与红霉素、利福平、制霉菌素、林可霉素等同服时，可生成鞣酸盐沉淀物，不易被吸收，降低各自生物利用度和药效。含水合型鞣质五倍子、地榆、诃子对肝脏有一定毒性，与有肝毒性化学药，如氯丙嗪、红霉素、利福平、异烟肼适用时，肝毒性增加易发生药源性肝病。2.1常见中草药与化学药相互作用 （配伍禁忌）中草药和化学药的相互作用第13页4)含酸性成份中草药与化学药相互作用含有机酸中草药如五味子、女贞子、山楂、山茱萸等，与碳酸氢钠、胃舒平、氨茶碱等碱性药品同服，因为酸碱中和，使中西药均失效。与氨基甙类抗生素同服，可降低后者吸收，影响疗效。与弱碱性化学药如利血平、东莨菪碱等适用时，会使肾小管对后者重吸收降低，排泄

7、增多，降低疗效。2.1常见中草药与化学药相互作用 （配伍禁忌）中草药和化学药的相互作用第14页5)含碱性成份中草药与化学药相互作用与弱酸性化学药如阿司匹林、水杨酸钠、消炎痛、头孢类抗生素等同用时，可使这些药品离子化程度增高，肾小管对其重吸收降低，排泄增加，血药浓度降低，影响疗效。与氨基甙类抗生素同服，使后者吸收增加，排泄降低，提升血药浓度和疗效。与左旋多巴同服，可使相当个别左旋多巴分子降解，生成无生物活性黑色素，降低疗效。2.1常见中草药与化学药相互作用 （配伍禁忌）中草药和化学药的相互作用第15页 2.2 Examples of herb-drug interactions中草药和化学药的相

8、互作用第16页 2.2 Examples of herb-drug interactions中草药和化学药的相互作用第17页 2.2 Examples of herb-drug interactions中草药和化学药的相互作用第18页DrugHerbResult of interactionDigoxinGum guar,St Johns wort,wheat branDecreased plasmadigoxin concentrationAspirinGinkgoSpontaneous hyphemaVerapamilSt Johns wortDecreased bioavailabili

9、ty of verapamilWarfaringarlic,ginkgo, ginseng,green tea St Johns wortOver-anticoagulationDecreased anticoagulant effectClinical interactions between herbal medicines and conventional cardiovascular drugs中草药和化学药的相互作用第19页DrugHerbResult of interactionAlprazolamSt Johns wortKavaDecreased plasma levelsof

10、 alprazolam Semicomatose stateCaffeineEchinaceaReduction of caffeineoral clearancePhenelzineGinsengSleeplessness, tremorand headachesTrazodoneGinkgoComaMidazolamEchinaceaSt Johns wortIncreased (oral midazolam) or decreased (systemic midazolam) clearanceDecreased plasma levelsof midazolamClinical int

11、eractions between herbal medicines and conventional drugs affecting the central nervous system中草药和化学药的相互作用第20页DrugHerbResult of interactionestradiolnorethindrone St Johns wortBreakthrough bleedingcyclosporine St Johns wortdecreased plasma levels Metformin chlorpropamidegum guargarlic and karelareduc

12、ed the absorptionfall in glucose levelspenicillingum guarthe peak penicillin concentrationand the AUC were reducedprednisoloneliquoriceincreased the plasma prednisolone concentrationsClinical interactions between herbal medicines and other drugs中草药和化学药的相互作用第21页代谢性药品相互作用是指两种或两种以上药品在同时或前后序贯用药时,在代谢步骤产生

13、作用干扰,结果使疗效增强甚至产生毒副作用,或疗效减弱甚至治疗失败。因为代谢是大多数药品药动学主要步骤,所以,代谢性药品相互作用含有主要临床意义。2.3 代谢性相互作用中草药和化学药的相互作用第22页这种代谢性相互作用96%是由CYP450酶介导。 越来越多研究发觉很多中草药可能是CYP450酶亚型潜在底物、诱导剂和/或抑制剂 : 圣约翰草: CYP3A4诱导剂 葡萄柚汁: CYP3A4抑制剂 大蒜中硫化物: CYP2E1抑制剂2.3 代谢性相互作用中草药和化学药的相互作用第23页圣约翰草St. Johns WortSJW含20各种成份，包含黄酮醇、黄酮醇糖苷、双黄酮、萘并二蒽酮类、酰基间苯三酚

14、、利胆醇等。中草药和化学药的相互作用第24页 圣约翰草St. Johns Wort圣约翰草在欧美各国广泛用于轻、中度抑郁症治疗。90年代以来发觉SJW可引发临床药品相互作用，能与SJW发生相互作用药品包含环孢霉素、印地那韦等等。St. Johns wort 是中草药-化学药相互作用报道中最常见草药 (54 cases of 180 cases).中草药和化学药的相互作用第25页St. Johns WortSJW能诱导CYP3A4，是引发临床药品相互作用主要原因.SJW与环孢霉素、印地那韦、地高辛适用，能显著降低这些药品血药浓度。中草药和化学药的相互作用第26页Drug Metab Rev.;3

15、5(1):35-98Induction of CYP3A4 and 2B6 by hyperforin of St. Johns wort through pregnane X receptor (PXR) activation. The binding of hyperforin to PXR produced a complex which was consequently bound by pregnane response element (PRE), leading to the expression of CYP3A4 and 2B6 and P-glycoprotein (PgP

16、) .中草药和化学药的相互作用第27页Lancet ;355:547-548中草药和化学药的相互作用第28页CsA whole blood trough levels and daily CsA dosage. Example of a representative patient. Y1-axis: CsA whole blood trough level (ng/ml). Y2-axis: Daily dosage of CsA (mg/day). X-axis: Days after the transplant. 中草药和化学药的相互作用第29页提醒：SJW与经CYP3A4代谢药品联用

17、时，可能造成代谢性相互作用，存在适用危险。中草药和化学药的相互作用第30页葡萄柚汁Grapefruit juice 葡萄柚汁 (GFJ) 是西方流行天然植物饮料。 含有各种 呋喃香豆素衍生物，能抑制胃肠道CYP3A4。 当前研究表明GFJ能显著提升CYP3A4底物，如一些 二氢吡啶类钙拮抗剂、免疫抑制剂、抗HIV药品血药浓度和AUC。中草药和化学药的相互作用第31页Plasma concentrationsof 2-hydroxyatorvastatin acid (above) and 2-hydroxyatorvastatin lactone (below) after a single

18、10 mg dose of atorvastatin. Water intake group GFJ intake groupBritish Journal of Clinical Pharmacology ;57(4): 448455中草药和化学药的相互作用第32页提醒：葡萄柚汁与CYP3A4底物联用时，可能造成代谢性相互作用，存在合并用药风险。中草药和化学药的相互作用第33页大蒜Garlic大蒜是广泛使用草药，据报道其含有增强免疫功效、抗血小板、抗癌、护肝、抗高血压等作用。 中草药和化学药的相互作用第34页而大蒜中成份可能是各种CYP酶亚型底物、诱导剂和/或抑制剂（取决于大蒜添加物类型、化

19、学成份和用药剂量）。而大蒜化学成份对CYP酶影响，会造成大蒜与同服药品产生相互作用。中草药和化学药的相互作用第35页Individual AUC(0, ) values for ritonavir after treatment with a 400-mg single dose of drug alone(A) and with garlic after the seventh dose of garlic(B). Vertical bars represent mean AUC values for ten participants.British Journal of Clinical

20、Pharmacology ;55(2): 199202中草药和化学药的相互作用第36页提醒：大蒜与利托那韦等蛋白酶抑制剂联用时，可能造成代谢性相互作用，存在合并用药危险。中草药和化学药的相互作用第37页Ginkgo biloba extract (GBE) 中草药和化学药的相互作用第38页银杏叶提取物 (GBE) 银杏是全球最流行草药之一。关于其有效性和安全性研究大多以其提取物 GBE761为研究对象。含各种黄酮类化合物和萜类化合物。对大脑及外周循环系统有改进作用。发觉其对药品代谢酶CYP有影响，会造成代谢性 相互作用产生。中草药和化学药的相互作用第39页 1 2 3 1 2 3CYP1A1C

21、YP1A2 Analysis of rat liver CYP1A1, CYP1A2 expression by Western blot (n=6).1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA markerZhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. ;7中草药和化学药的相互作用第40页CYP2B1/2CYP3A1 1 2 3 1 2 3 Analysis of rat liver CYP2B1/2, CYP3A1 expression by Western blot (n=6). 1: contr

22、ol; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA markerZhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. ;7中草药和化学药的相互作用第41页提醒：GBE与经这些酶（CYP1A1/2，CYP2B1/2，CYP3A1）代谢药品适用时，可能影响这些药品代谢，从而产生相互作用。中草药和化学药的相互作用第42页人参Ginseng人参是一味广泛使用中药。含有抗高血压、 抗疲劳、抗氧化、增强免疫力、神经保护、治疗溃疡等药理活性作用。中草药和化学药的相互作用第43页人参Ginseng人参主要成份包含人参皂苷、甾醇、黄酮类、肽类等。 其

23、中人参皂苷是最主要药理活性成份，当前已分离并完成结构确认人参皂苷约有12种。中草药和化学药的相互作用第44页大量体外肝微粒体试验数据表明，人参成份能对CYP酶各种亚型产生影响。大鼠体内数据表明，人参成份能抑制 CYP2E1活性。提醒人参加CYP2E1底物联用时，可能会发生代谢性相互作用。人参Ginseng中草药和化学药的相互作用第45页3.中草药与化学药代谢性相互作用评价技术与方法 研究中草药与化学药相互作用方法有体外方法、体内方法和计算机模拟方法。中草药和化学药的相互作用第46页In Vitro Models体外研究中草药-化学药相互作用技术和方法，如： 亚细胞成份 (肝微粒体, 肝匀浆),

24、 肝切片, 原代肝细胞, cDNA重组酶等。其中，肝微粒体系因为方便快捷易得，条件易于控制，重现性好，适于大批量操作，而被广泛用于药品对CYP酶作用、药品相互作用等方面研究。 中草药和化学药的相互作用第47页In Vitro Models鸡尾酒体外探针法(Cocktail approach)：在体外肝微粒体体系，同时孵育药品和多个特异性CYP450特异性探针底物，经过探针代谢物生成量改变来反应药品对CYP450酶亚型活性影响。可实现快速、高通量中草药成份对CYP450亚型体外抑制作用筛选。中草药和化学药的相互作用第48页本试验室鸡尾酒体外探针法选取CYP450特异性探针底物：经过LC/MS/M

25、S方法同时检测6种探针代谢物，以反应6种主要CYP450亚型活性改变 。He F, Bi HC, Huang M* et al. Rapid Communications in Mass Spectro., , 21(5);中草药和化学药的相互作用第49页该鸡尾酒体外探针法应用：咱们应用该鸡尾酒体外探针法研究了： 20种萜类中草药单体 32种不一样类别黄酮类中草药单体 对CYP450六种亚型体外抑制作用。如丹参酮IIA 、隐丹参酮、青蒿素 、薄荷醇、樟脑、龙脑、龙胆苦苷、广木香内酯、白果内酯、穿心莲内酯 、银杏内酯 C、黄芪甲苷、灵芝酸 A ；金丝桃苷、儿茶素、表儿茶素、葛根素、芦丁、甘草苷

26、、橙皮素 、柚皮素 、高良姜素 、山萘酚 、槲皮素 、异鼠李素 等等。中草药和化学药的相互作用第50页In Vitro Models原代培养肝细胞：是研究中草药对药品代谢酶影响、评价中草药-化学药相互作用体外常见模型；能够从分子水平评价中草药对药品代谢酶mRNA、蛋白表示水平及酶活性影响。邓颖，黄民. 中国药理学通报. , 22:900.中草药和化学药的相互作用第51页In Silico Methods越来越多计算机模拟方法用于研究药品对CYP等代谢酶作用， 如结构-活性关系SAR，三维定量结构-活性关系QSAR，药效基团模拟等等。 这些计算机模拟方法可极大地加紧中草药对CYP等代谢酶作用、中

27、草药-化学药代谢性相互作用等研究进展。中草药和化学药的相互作用第52页In Vivo Studies即使体外模型能提供快速、高通量研究中草药-CYP相互作用伎俩和方法，体内相互作用研究仍有着不可取代主要地位。中草药和化学药的相互作用第53页In Vivo Studies体内研究方法如：整体动物试验：给予试验动物一定剂量中草药，考查其对探针底物在动物体内药动学影响。注意动物数据外推至人种属差异。鸡尾酒体内探针法中草药和化学药的相互作用第54页鸡尾酒体内探针法实例中草药和化学药的相互作用第55页4.中草药与化学药相互作用临床意义 中草药和化学药的相互作用第56页中草药与化学药相互作用是“双刃剑”，如： CYP450诱导剂能使药品疗效降低，但反过在药品中毒抢救时却被视为解毒剂； CYP450抑制剂可能造成治疗窗窄药品毒副作用发生，但有时能够在临床被主动利用。中草药和化学药的相互作用第57页 4.1 增加药品疗效中西药品协同、相加作用是临床上所追求。比如：口服环孢素A和盐酸黄连素可使环孢素AUC增大；如豆科植物含有异黄酮衍生物