药物相互作用与临床

1、药物相互作用与临床1一、引言药物具有双重作用临床联合用药的目的： 治疗效果！ 减少不良反应！2传统中药复方：君、臣、佐、使 当归芍药散：当归、芍药、白术、茯苓、泽泻、川芎（补肾、养心、健脾、祛痰、化瘀）西药复方：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚贝洛酯（扑炎痛）善于总结有意义的药物相互作用，对临床实践和新药开发是有益的！3一、药物相互作用的定义Drug interaction：同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应，称为药物相互作用又名药物交互作用。

2、 4二、药物相互作用的研究对象包括药物在体外的相互作用和药物在体内的相互作用。药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴。药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴。 5三、药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应！6国家药监局8月31日下发紧急通知，要求立即停用“黄柏胶囊”（“梅花K”） 7黄柏 黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树皮，还有多种生物碱，主要为小檗碱，此外还有棕榈碱

3、、黄柏碱等，具有清热燥湿、泻火解毒、清退虚热等功效，常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠杆菌所致细菌性腹泻等。8四环素四环素是两性物质。胃液中酸度高，药物溶解完全，吸收较好。主要以原形经肾小球过滤排出，故尿液浓度较高，有利于治疗尿路感染。大量四环素可造成肝损害，也可加剧肾功能不全等。黄柏+四环素四环素吸收减少，肾局部浓度较高，导致肾衰竭！9体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高。病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应更可能随着发生药物相互作用机会的增加而增加。 10即使合并应用的各药的剂量均为治

4、疗量，由于单种药物固有不良反应的累加或由于药物相互作用的可能性相应增加，必然会增加药物的不良反应，尤其是： 抗高血压药、强心甙类、抗心律失常药、抗精神失常药、抗凝血药11国外资料表明，并用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关。1 并用1-5种药物时，不良反应发生率为 3.3 18.6；2 并用6种以上药物时，不良反应增至 19.881.4。12四、药物相互作用的分类有利于临床治疗的相互作用不利于临床的相互作用 两者兼有的相互作用13协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药。拮抗生理性：作用相反。吗啡-尼可刹米（呼吸中枢）药理性：受体阻滞。乙酰胆碱-阿托品生化

5、性：药代动力学影响。肝药酶诱导（苯巴比 妥）、抑制（红霉素）；血浆蛋白高结 合率（双香豆素99%）等。化学性：化学反应。鱼精蛋白（阳电荷） -肝素 （阴电荷，抗凝）14普洛萘尔（ 受体阻断剂）+地高辛（强心甙类）普洛萘尔降低心肌收缩力降低心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导强心甙加强心肌收缩力增加心输出量减慢窦房结自律性减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞。合用对心衰具有良好的治疗作用15药物相互作用的有益作用与不良反应的矛盾统一！根据病情、治疗需要、药物的剂量、用药方法及个体差异等因素将有益作用与不良反应的矛盾转化 ！ 16五、

6、药物相互作用的基本理论 药代学的相互作用药效学的相互作用药剂学的相互作用17（一）药代学的相互作用转化吸收排泄分布181、影响药物吸收的相互作用吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素。老年人胃酸缺乏19 药物配伍后，若相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位 改变药物吸收量/改变药物吸收速度20因素1：胃肠道酸碱度 多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收。go酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收。

7、 go21IntestinesStomach弱酸性药物pH弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮 咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂pH抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝back22酮康唑： 在酸性溶液中才能溶解吸收。 西米替丁-酮康唑（生物利用度下降65%）四环素： 胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好。 23因素2：胃肠蠕动和排空 胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，故胃排空的速度直接影响肠道的药物吸收。一般来说，胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快。 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，就会增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸收

8、。 24影响胃肠蠕动和排空的药物延缓阿托品及其它抗胆碱药（普鲁本辛）三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药促进胃动力药：胃复安 （甲氧氯普胺）、吗丁林泻药：大黄、番泻叶 ？普鲁本辛+地高辛-警惕地高辛中毒！ 甲氧氯普胺+地高辛2526因素3：药物与吸收部位的接触吸附与络合：四环素、药用炭肠壁生理特性的改变：细胞毒药物（环磷酰胺）破坏肠黏膜肠道内菌群的改变：（可分解代谢某些药物）的肠道内菌群被抗生素（红霉素）抑制272 、影响药物分布的相互作用药物吸收后随血液循环被转运到各组织器官的过程称为分布。药物的分布受血浆蛋白结合的影响。 28因素1：竞争血浆蛋白结合部位血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和

9、作用强度的重要因素。 多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白蛋白)呈可逆结合，被结合的药物不能分布，故不能在作用部位被利用，无药理活性。血浆蛋白结合率较高的药物（P61，表7-1）：双香豆素、华法林、地西泮、甲苯磺丁脲、保泰松等。2930若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使后一药物游离，从而增强了该药的作用。 注意：香豆素类抗凝剂（华法林，97-99%）：抗凝作用增强，凝血酶原降低和出血。降血糖药（甲苯磺丁脲，98%）：血糖降低治疗剂量接近中毒剂量的药物（抗代谢药甲氨喋呤 ，50%）：极易发生中毒。 3132血浆蛋白结合

10、率大于85%的不良反应后果严重。血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对不严重。331-4（4倍）8-9（1.1倍）34 血浆蛋白结合的相互作用还与表观分布容积有关。分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥因钠。 35因素2： 变动组织分布量一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量，如肝脏的血流量，影响同服药物在肝脏的分布量，影响其代谢，势必引起血药浓度的变化。36373 、影响药物转化的相互作用 药物代谢又称生物转化，是指机体对药物的化学处理过程，药物代谢主要在肝脏进行。 进入肝脏的药物在肝细胞微粒体药物代谢酶影响下，通过一系列代

11、谢途径，常转变为无活性的代谢产物，排泄至尿或胆汁中。 一些药物即通过改变这些酶的活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性。38因素1：酶促作用 肝药酶诱导剂：可增加肝微粒体药物代谢酶的活性，加速同服药物的代谢，缩短其半衰期，降低其血浆药物浓度，随之药理作用减弱。 肝药酶诱导剂（P62，表7-2）：巴比妥类（苯巴比妥）、乙醇药物耐受性增加，只有给予较大剂量，方能起到治疗作用。 3940因素2：酶抑作用肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另一类药物的代谢，使后者半衰期延长，血药浓度增高，药物作用增强。肝药酶抑制剂（P62，表7-3）可能导致中毒反应的发生。41424、影响药物排泄的相互作用排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程。药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程。 4344因素1：尿液的酸碱度 非解离型药物脂溶性高，易被肾小管重吸收，故排泄较慢；解离型药物则相反。 肾小管中尿液的酸碱度对药物的解离度有很大影响，影响药物的重吸收。 45因素2：主动转运载体的竞争主动转