中性粒细胞缺乏伴发热指南更新解读

1、中国中性粒细胞缺乏伴发烧患者抗菌药品临床应用指南（）更新解读第1页 中性粒细胞缺乏伴发烧患者是一组特殊疾病人群。因为免疫功效低下，炎症症状和体征常不显著，病原菌及感染灶也不明确，发烧可能是感染唯一征象，如没有给予及时恰当抗菌药品治疗，感染相关死亡率高。 所以，充分认识中性粒细胞缺乏伴发烧患者相关风险、诊疗方法以及怎样合理使用抗菌药品，对于降低中性粒细胞缺乏伴发烧发生和死亡风险至关主要。前 言第2页国内外指南相继更新中国指南出台至今已3年，期间ECIL-4指南提出了经验性治疗新理念，新治疗方法（HSCT、免疫抑制剂、单抗类药品等）应用范围增大，这些进展都对中性粒细胞缺乏伴发烧治疗带来新要求。 美

2、国感染病学会IDSA指南中华医学会血液学分会指南欧洲第四届白血病感染会ECIL-4经验治疗指南、目标治疗指南中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发烧多中心流调中国指南更新 中国指南版于5月公布于中华血液学杂志第3页发起单位：中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会通信作者：黄晓军执 笔 ：胡建达、闫晨华、冯四洲专 家 组：北京大学人民医院（黄晓军、刘开彦、闫晨华）；福建医科大学从属协和医院（胡建达）；中国医学科学院血液学研究所、血液病医院（冯四洲）；山东大学齐鲁医院（侯明）；上海交通大学医学院从属瑞金医院（胡炯）；华中科技大学同济医学院从属协和医院（胡豫）；新疆医科大学第一从属医院（江明）；

3、中山大学从属第一医院（李娟）；南方医科大学南方医院（刘启发）；哈尔滨血液肿瘤研究所（马军）；天津医科大学总医院（邵宗鸿）；河南省肿瘤医院（宋永平）；苏州大学从属第一医院（孙爱宁、吴德沛）；安徽省立医院（孙自敏）；上海交通大学医学院从属第一人民医院（王椿）；兰州大学第二医院（张连生）；第三军医大学新桥医院（张曦）指南更新工作概要第4页指南目录 序言一定义二流行病学三患者风险评定四诊疗：病史、体检及试验室检验五初始经验性抗菌药品治疗六抗菌药品调整七抗菌药品使用疗程八预防性应用抗菌药品时机 结束语：展望 序言一定义二流行病学三诊疗四患者风险评定和耐药评定五初始经验性抗菌药品治疗六抗菌药品调整七抗菌药

4、品使用疗程八抗菌药品预防用药指征指南更新内容第5页指南目录指南关键更新1中国粒缺发烧患者全国多中心流调数据2纳入ECIL-4粒缺发烧治疗新理念第6页一、定义 中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5109/L，或预计48小时后ANC0.5109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1109/L。 发烧：口腔温度单次测定38.3（腋温38.0），或38.0（腋温37.7）连续超出1小时。中性粒细胞缺乏期间应防止测定直肠温度（和直肠检验），以预防定植于肠道微生物进入周围黏膜和软组织。第7页80%以上造血系统恶性肿瘤患者和10%50%实体肿瘤患者在1 个疗程化疗后会发生与中性粒细胞

5、缺乏相关发烧。造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏伴感染时常伴有较高死亡率。据报道，13%60%接收造血干细胞移植患者发生血流感染，病死率达12%42%。在当前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏连续21 d 时感染发生率显著增高。二、流行病学 第8页中性粒细胞缺乏伴发烧患者临床表现不经典，感染部位不显著或难以发觉，病原菌培养阳性率低。中国血液病粒细胞缺乏伴发烧患者流行病学调查显示，中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗生素和中性粒细胞缺乏7天是中性粒细胞缺乏伴发烧危险原因。二、流行病学（续） 新增多原因分析PHR中心静脉置管0.00013.407消化道黏膜炎0.0001

6、10.548既往90d内暴露于广谱抗生素7天0.00014.194闫晨华等.中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发烧流行病学研究：多中心前瞻性研究. 中华血液学杂志 第9页我国中性粒细胞缺乏伴发烧患者中，能够明确感染部位约占54.7%，最常见感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等二、流行病学（续） 新增能够明确感染微生物百分比13.0%致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数54.0%13%第10页二、流行病学（续） 新增包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；包括表皮葡萄球菌、肠球菌（包括VRE）、链球菌属、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、凝固酶阴性葡

7、萄球菌不同感染部位的致病菌谱有明显差异：血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺部感染以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主。G-G+致病菌谱第11页非发酵菌耐药发生率上升增加了临床抗菌治疗难度二、流行病学（续） 更新非发酵菌在革兰阴性菌中占较大百分比中国CHINET细菌耐药监测网- 年在医院内分离革兰阴性菌中非发酵菌所占百分比波动于26.7%37.7%中国粒细胞缺乏伴发烧血液病患者流调非发酵菌在革兰阴性菌中检出百分比为37.2%非发酵菌对惯用抗菌药品耐药发生率显著增高近10 年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率从 年30%左右上

8、升至 年62.4% 年我国对亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检出率高达58.0%第12页三、诊疗详细病史问询和体格检验：以发觉感染高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。试验室检验：最少每3 d 复查一次全血细胞计数、肝肾功效和电解质。提议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标检验。微生物学检验：最少同时行两套血培养检验，假如存在CVC，一套血标本从CVC 管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不一样部位静脉两套血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。假如经验性抗菌药品治疗后患者仍连续发烧，能够每隔23 d 进行1 次重复培养。同时依据临床表现，对可能出现感染部位进行对应微

9、生物学检验。第13页中性粒细胞缺乏伴发烧部位特异性病史及体检，包含：肺和腔窦皮肤血管内植入设备如导管消化道肛周/外阴周围尿路神经系统补充病史主要合并症症状发生连续时间近期抗菌素使用/预防性用药日经常用药品发烧前暴露因素周围有类似症状患者宠物旅行结核杆菌暴露新近血制品应用实验室检验：全血细胞计数、肝肾功能、电解质感染相关指标尿常规有呼吸系统症状者行影像学检验两套血培养（每套2瓶）：外周静脉+中心静脉置管；2处外周静脉（无中心静脉置管）中段尿培养有尿路感染症状或体征留置导尿管尿液分析结果异常部位特异性培养：咳痰或呼吸道症状（痰培养，支气管肺泡灌洗液培养、胸部影像学检验）皮肤穿刺/皮肤病变活检腹泻（

10、粪便培养，艰难梭菌培养，肠道菌群筛查）导管经皮入口部位炎症（常规、真菌和分枝杆菌培养） 头痛等中枢神经系统症状（脑脊液培养，头颅或鼻窦CT）导管相关感染微生物学检验 其它对应部位影像学检验图1 中性粒细胞缺乏伴发烧患者诊疗流程更新第14页四、患者风险评定和耐药评定患者危险度分层是中性粒细胞缺乏伴发烧患者治疗开始前必要工作，对于后续经验性选择抗生素至关主要。高危和低危患者参考IDSA指南定义，高危患者应首选住院接收经验性静脉抗菌药品治疗，不符合低危标准患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗。伴随抗生素耐药问题日趋严重，中性粒细胞缺乏伴发烧患者在经验性治疗前还应参考ECIL-4经验治疗指南进行耐

11、药评定第15页 四、患者风险评定和耐药评定（续）危险度定义高危符合以下任何一项者严重中性粒细胞缺乏(0.1109/L)或预计中性粒细胞缺乏连续7 天有以下任一个临床合并症（包含但并不限于）：血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻）；新发神经系统改变或精神症状；血管内导管感染，尤其是导管腔道感染；新发肺部浸润或低氧血症，或有潜在慢性肺部疾病肝功效不全（转氨酶水平5倍正常上限）或肾功效 不全（肌酐去除率 30 ml/min）低危预计中性粒细胞缺乏在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功效正常或损害较轻而且稳定。中性粒细胞缺乏伴发烧患者危险度分层第16页1

12、患者先前有耐药病原体定植或感染，尤其是：产超广谱内酰胺酶（ESBL）或产碳青霉烯酶肠杆菌耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），尤其是万古霉素MIC2mg/L耐万古霉素肠球菌2先前接触过广谱抗菌药品，尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类3重症疾病，如晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎4院内感染5长久和（或）重复住院6使用 导尿管7老年患者8留置重症监护病房新增中性粒细胞缺乏伴发烧患者耐药细菌感染危险原因 四、患者风险评定和耐药评定（续）第17页五、初始经验性抗菌药品治疗在感染危险度和耐药评定后应该马上经验性使用抗菌药品。初始经验性抗菌药品治疗意在降低细

13、菌感染所致严重并发症和病死率。其标准是覆盖可快速引发严重并发症或威胁其生命最常见和毒力较强病原菌，直至取得准确病原学培养结果。第18页五、初始经验性抗菌药品治疗（续）更新选择含有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好广谱药品，并需注意抗菌药品与治疗原发疾病药品（如血液系统肿瘤化疗药品等）之间是否存在药品毒副作用叠加。经验性抗菌药物治疗患者抗菌药物细菌危险度分层感染部位脏器功效当地流行病学和耐药监测数据本单位流行病学和耐药监测数据广谱药品PK/PD不良反应等第19页五、初始经验性抗菌药品治疗（续）低危患者初始治疗门诊或住院接收口服或静脉注射经验性抗菌药品治疗联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左

14、氧氟沙星或莫西沙星亲密观察；病情加重者最好能在1小时内抵达医院不能耐受口服抗菌药品治疗或不能确保病情改变及时抵达医院，应住院治疗。重复发烧或出现新感染征象必须再次住院治疗第20页高危患者必须马上住院治疗。在依据危险度分层、耐药危险原因、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床病程复杂性对患者进行评定后，对病情较轻患者提议采取升阶梯策略，意在经过经验性使用头孢菌素类等广谱抗生素来降低因抗生素过分使用造成细菌耐药增高；对病情较为危重患者，采取降阶梯策略，以改进预后。更新五、初始经验性抗菌药品治疗（续）第21页危险原因1休克，血流动力学不稳定，低血压，感觉丧失2局灶性感染（如肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感

15、染）3住院4长久和严重营养不良 5并发症（出血，脱水，器官衰竭，慢性病）6高龄（60岁以上）新增中性粒细胞缺乏伴发烧患者复杂临床感染危险原因五、初始经验性抗菌药品治疗（续）第22页中性粒细胞缺乏伴发烧患者升阶梯和降阶梯治疗策略适应证和经验性抗菌药品选择提议新增五、初始经验性抗菌药品治疗（续）治疗策略适应证抗菌药品选择升阶梯策略无复杂表现不确定有耐药菌定植以前无耐药菌感染耐药菌感染不是本中心中性粒细胞缺乏伴发烧常见原因抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）替卡西林克拉维酸哌拉西林+庆大霉素降阶梯策略临床表现复杂已知有耐药菌定植以前

16、有耐药菌感染耐药菌感染是本中心中性粒细胞缺乏伴发烧常见原因抗假单胞菌-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类；重症患者选择-内酰胺类中碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆）内酰胺类利福平糖肽类、利奈唑胺等覆盖革兰阳性耐药菌（假如存在革兰阳性菌风险）第23页高危患者静脉应用抗菌药品必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌广谱抗菌药品。鉴于耐药菌百分比日益增加，在初始选择药品时还应基于体外药敏试验、已知特定病原体最敏感药品、药品代谢动力学/药品效应动力学资料。在权衡风险获益后，也能够经验性选择替加环素、磷霉素等。五、初始经验性抗菌药品治疗（续）第24页既往耐药菌定植或感染患者

17、经验性初始治疗药品选择耐药菌类型 治疗方式 耐药肠杆菌科定植或感染产ESBL菌 碳青霉烯类产碳青霉烯酶菌（CRE） -内酰胺酶抑制剂复合制剂+替加环素+/-氨基糖苷类或磷霉素 耐药非发酵菌定植或感染耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌-内酰胺酶抑制剂复合制剂+磷霉素耐-内酰胺类抗生素不动杆菌-内酰胺酶抑制剂复合制剂+替加环素嗜麦芽窄食单胞菌-内酰胺酶抑制剂复合制剂+复方磺胺甲基异恶唑+/-莫西沙星新增五、初始经验性抗菌药品治疗（续）第25页五、初始经验性抗菌药品治疗（续）血液动力学不稳定或有其它严重血流感染证据X线影像学确诊肺炎在最终判定结果及药敏试验结果汇报前，血培养为革兰阳性菌临床疑有严重导管相

18、关感染（如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取外周血标本）任何部位皮肤或软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植预防性应用氟喹诺酮类药品且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎对于既往耐药耐药菌定植或感染患者初始经验性用药应选择联适用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌广谱抗菌药品，联合抗革兰阳性菌药品既往耐药菌定植或感染患者经验性初始治疗药品选择第26页新增五、初始经验性抗菌药品治疗（续）选择抗菌药品时还应该注意不一样药品抗菌特征，依据感染部位及抗菌需求恰当选择抗菌药品替加环素抗菌谱广，但

19、在铜绿假单胞菌感染时，需与-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用利奈唑胺在肺、皮肤软组织等组织穿透性高且肾脏安全性好达托霉素不适合用于肺部感染，但对革兰阳性菌血流感染作用较强既往耐药菌定植或感染患者经验性初始治疗药品选择第27页六、抗菌药品调整 经验性抗菌治疗后评定依据危险分层、确诊病原菌和患者对初始治疗反应等综合判断，决定后续怎样调整抗菌治疗低危患者发烧和临床症状在48 h内无好转，应住院重新评定，并开始静脉应用广谱抗菌药品治疗病原菌？明确病原菌：依据细菌和药敏结果采取窄谱抗生素治疗，检出耐药菌：见后页。未能明确病原菌：调整流程见后页。抗真菌？广谱抗菌治疗4-7 d后仍有连续或重复发烧高危患者和预

20、计粒缺连续10d者：经验性抗真菌第28页耐药菌治疗策略耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌替加环素 + * 氨基糖苷类抗生素 + * 磷霉素+ *耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌磷霉素+ * 耐-内酰胺类抗生素不动杆菌替加环素+ * 嗜麦芽窄食单胞菌复方新诺明 氟喹诺酮类抗生素 替卡西林-克拉维酸 重症或中性粒细胞降低，考虑联适用药糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌 （耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌）利奈唑胺 达托霉素 替加环素 多药耐药感染目标性治疗（检出耐药菌调整策略）新增* 首选联适用药，可考虑加用利福平六、抗菌药品调整（续） 第29页患者病情进展 患者病情稳定初始感染明确评定抗生素处方合理性

21、初始发烧原因未明病情稳定无发烧不改变抗生素处方无发烧48h，考虑停用抗生素病情稳定伴发烧不改变抗生素处方（发烧并非升级抗生素标准）诊疗性抗生素升级未检出病原菌升阶梯策略经验性抗菌药品治疗24天后治疗方案调整策略新增诊疗性抗生素调整考虑耐药革兰阴性菌感染考虑耐药革兰阳性菌菌感染考虑病情进展是真菌、病毒或其它病原体所致六、抗菌药品调整（续） 第30页 患者病情进展 患者病情稳定诊疗性抗生素调整考虑耐药革兰阴性菌感染考虑耐药革兰阳性菌菌感染考虑病情进展是真菌、病毒或其它病原体所致无发烧发 热 重新诊疗（血培养、半乳甘露聚糖检测）；可考虑为真菌或其它病原菌。 维持原治疗方案或转换为窄谱抗生素 若为联适

22、用药，则停用氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素或粘菌素或任意一个抗革兰阳性菌药品未检出病原菌降阶梯策略 转换为窄谱抗生素 若为联适用药，停用其中任意一个 无发烧48h，考虑用药72h后停用抗生素患者当前病重（如感染性休克），无病情进展维持初始治疗 经验性抗菌药品治疗24天后治疗方案调整策略新增六、抗菌药品调整（续） 第31页七、抗菌药品治疗疗程适当抗菌药品应连续用于最少整个中性粒细胞缺乏期间，直至ANC0.5109/L，可按临床需要适当延长用药时间。适当疗程已结束、感染全部症状和体征消失、但依然存在中性粒细胞缺乏患者，能够采取预防性用药方案直至血细胞恢复。 第32页七、抗菌药品治疗疗程（续）更新中性粒

23、细胞缺乏患者不一样类型感染抗菌疗程或停药标准感染类型疗程肺部感染10-21天腹部复杂感染感染证据完全消失，ANC0.5109/L深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接收适当抗菌药品治疗并拔除导管后仍有连续性血流感染72小时4周或至病灶愈合、症状消失金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所致导管相关性血流感染首次血培养阴性后最少2周耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染（以糖肽类药品、达托霉素等治疗）最少14 d，合并迁徙性病灶者还要延长耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌引发血流感染体温正常后连续治疗57 d无法解释发烧患者治疗连续至血细胞有显著恢复迹象；普通在ANC 0.5109/L时停药

24、注：有临床或微生物学感染证据患者疗程取决于特定微生物和感染部位第33页八、抗菌药品预防用药指征推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药品、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶，不提议预防性应用第三代头孢菌素最正确开始给药时间和给药连续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC0.5109/L或出现显著血细胞恢复证据长久预防性用药可能造成革兰阳性球菌感染，并可能造成细菌耐药性增加。高危患者不推荐预防性应用抗菌药品低危患者第34页八、抗菌药品预防给药时机（续）不推荐常规使用抗菌药品预防导管相关血流感染。在插管前或应用中心静脉导管时，不推荐常规鼻腔给药或全身使用抗菌药品预防细菌定植或血流感染。不推荐对自体造血

25、干细胞移植患者预防性用药。对于异基因造血干细胞移植患者，提议预防性用药以预防感染发生。更新第35页指南目录1中国粒缺发烧患者全国多中心流调数据2纳入ECIL-4粒缺发烧治疗新理念迄今第一项针对血液病患者粒缺发烧全国多中心调查描述了中国血液病患者粒缺伴发烧临床和微生物学特征为粒缺患者分层、高危患者筛选以及治疗决议提供中国证据揭示了不一样部位感染致病菌谱差异，为药品选择提供病原学依据首次为中国中性粒细胞缺乏伴发烧诊治提供了流行病学依据改变既往完全降阶梯治疗策略；有利于降低碳青霉素临床耐药现实状况有利于应对广谱强效抗生素广泛使用造成多药耐药危机指南对临床实践指导价值第36页多原因分析PHR中心静脉置

26、管0.00013.407消化道粘膜炎0.000110.548既往90天内暴露于广谱抗生素7天40岁0.0475.000血流动力学不稳0.00113.185肺部感染0.03125.905血流感染0.0389.715既往耐药菌定植或感染0.00528.734指导1：既往广谱抗生素应用对于粒缺发烧发生影响既往90天内暴露于广谱抗生素是粒缺伴发烧危险原因第37页碳青霉烯类暴露临床影响碳青霉烯暴露：既往90天内使用过亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南等碳青霉烯类抗生素医院生态经过优先利用厄他培南，来降低二代碳青霉素类使用，能提升铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌药品敏感性。烧伤病房研究：系统化限制使用亚胺培南，能降低对烧伤病房细菌生态影响。耐药监测结果看，近年非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升，尤其ICU等碳青霉烯使用重点区域个人生态影响菌群平衡: 肠道菌群：肠杆菌、链球菌、金葡菌降低，肠球菌、白念珠菌增加，梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属等厌氧菌降低。口咽部、皮肤、阴道菌群也受影响筛选诱导出高耐药菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） 、SM（嗜麦芽窄食单胞菌），这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重危害第38页年CHINET中国细菌耐药性检测： XDR鲍曼不动杆菌检出率有上升趋势。 8769株不动杆菌中93%为鲍曼不动