ESMO肺癌免疫治疗新进展

1、 ESMO肺癌免疫治疗新进展第1页01CheckMate227：Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）双免疫联合开启晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗chemo-free时代第2页结果显示，在PD-L11%患者中，与化疗相比，双免疫联合可显著延长患者mOS（17.1个月 vs 14.9个月，HR=0.79），两组1年OS率分别为63% vs 56%，2年OS率分别为40% vs 33%。BICR评定中位缓解连续时间（DOR）显著更长，几乎是化疗组4倍，到达23.2个月 vs 6.2个月。独立主要终点OS（PD-L11%）DOR（PD-L11%）第3页同时，在PD-L

2、11%患者中，与化疗相比，双免疫联合一样显著改善mOS（17.2个月 vs 12.2个月，HR=0.62），两组1年OS率分别为60% vs 51%，2年OS率分别为40% vs 23%。次要研究终点OS（PD-L11%）第4页在PD-L150%患者中，双免疫联合显示出更大治疗获益，较单纯化疗组，两组mOS为21.2个月 vs 14.0个月（HR=0.70），BICR评定ORR为44.4% vs 35.4%，mPFS为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.82），两组1年PFS率分别为41%和15%，2年PFS率分别为31%和5%。PD-L150%患者ORR、PFS和OS第5页另外，在全部试

3、验人群中，不论PD-L1表示水平怎样，与化疗组相比，免疫联合组mOS（17.1个月 vs 13.9个月）和2年OS率（40% vs 30%）均更高。不分PD-L1表示水平OS第6页OS亚组分析显示，在肿瘤突变负荷（TMB）可评定患者中，不论高TMB还是低TMB，免疫联合组OS均优于单纯化疗组。不一样PD-L1和TMB表示水平OS亚组分析第7页安全性方面，免疫联合组与化疗组相比，任何级别治疗相关不良事件（TRAE）更为常见（77% vs 66%），3/4级TRAE（33% vs 19%）、造成停药TRAE也更多（18% vs 12%）。治疗相关不良事件第8页 CheckMate227是首次在3期

4、临床研究中证实双免疫联合一线治疗晚期NSCLC优于化疗研究，且不论PD-L1表示水平怎样，双免疫联合较化疗都能观察到显著OS改进，同时带来长久持久缓解，为晚期NSCLC一线治疗提供了“去化疗”新选择。 第9页02 IMpower110：Atezolizumab（Atezo）单药一线治疗改进PD-L1高表示晚期NSCLC患者OS研究主要终点OS按以下次序进行分层检验：TC3或IC3-WT组TC2/3或IC2/3-WT组TC1/2/3或IC1/2/3-WT组，仅在三组人群主要终点均到达阳性时才对次要终点PFS进行分析。第10页研究结果显示，在PD-L1高表示（TC3或IC3-WT）患者中，Atez

5、o单药治疗较化疗mOS显著延长，到达20.2个月 vs 13.1个月（HR=0.59）。OS：TC3或IC3-WT第11页在PD-L1中度表示（TC2/3或IC2/3-WT）患者中，两组mOS分别为18.2个月 vs 14.9个月（HR=0.72）。OS：TC2/3或IC2/3-WT第12页在PD-L1表示阳性（TC1/2/3或IC1/2/3-WT）患者中，两组mOS分别为17.5个月vs 14.1个月（HR=0.83）。OS：TC1/2/3或IC1/2/3-WT第13页深入PFS数据分析，三组人群PFS一样到达阳性结果，Atezo单药治疗较化疗均能显著减低疾病进展风险，且PD-L1表示越高，

6、降低进展风险越大。第14页独立影像学评价显示，PD-L1高表示（TC3或IC3-WT）患者能够取得更高缓解率，到达38.3%，且缓解连续时间长久。三组人群ORR和DOR第15页安全性方面，任意级别TRAE发生率，A组低于B组（60.5% vs 85.2%），34级TRAE一样A组低于B组（12.9% vs 44.1%），显示出免疫治疗良好安全性。安全性分析第16页IMpower110显示出Atezo一线治疗PD-L1高表示晚期NSCLC患者生存获益显著。我们与另一项重磅研究KEYNOTE-024横向比较，KEYNOTE-024已经让Pembrolizumab（Pembro）成功取得一线单药治疗

7、PD-L1高表示患者适应证，在刚才结束世界肺癌大会（WCLC）上更新3年总生存时间到达26.3个月，3年OS率为43.7%。Atezo能否超越Pembro，未来成为PD-L1高表示NSCLC患者最正确治疗选择？让我们拭目以待。第17页03KEYNOTE-407数据更新：Pembro联合化疗显著延长转移性肺鳞癌患者PFS2，免疫治疗越早使用越好研究设计第18页最新数据显示，Pembro联合化疗较单纯化疗显示出连续OS获益，整体人群中mOS到达17.1个月 vs 11.6个月（HR=0.71）。PFS一样取得显著改进，两组分别为8.0个月vs 5.1个月（HR=0.57）。另外，相比单纯化疗组，联

8、合治疗组ORR提升了24.1%（62.6% vs 38.4%；P0.0001），DOR也显著更持久（8.8个月 vs 4.9个月）。整体人群OS和 PFS更新整体人群ORR和DOR第19页研究中联合组及单纯化疗组分别有32.0%和59.4%(49.1%患者接收二线抗PD-1/PD-L1治疗)患者接收了二线治疗。研究结果显示，在单纯化疗组一线治疗进展后允许交叉接收Pembro单药治疗情况下，联合治疗组依然含有更长PFS2，两组mPFS2分别为13.8个月 vs 9.1个月（HR=0.59）。整体人群PFS2第20页深入依据患者PD-L1表示水平对PFS2进行分层分析，结果显示，不论患者PD-L1

9、表示水平怎样，联合治疗组PFS2均显著优于单纯化疗组，PD-L150%、1%49%、1%人群PFS2 HR值分别为0.61、0.51、0.61。不一样PD-L1表示水平PFS2第21页KEYNOTE-407最终分析深入证实，相比单纯化疗，Pembro联合化疗显著改进了初治晚期肺鳞癌患者各项终点指标，包含OS、PFS、ORR、DOR和 PFS2，也提醒了免疫治疗越早使用疗效越好。我们与另一项大型研究IMpower131横向比较，两项研究均纳入初治晚期肺鳞癌患者，ECOG PS 01分，任意PD-L1表示水平。区分在于KEYNOTE-407中化疗方案为紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂，允许对照组在疾病进

10、展后交叉接收二线Pembro治疗，而IMpower131中B组和C组化疗方案均为白蛋白紫杉醇+卡铂，没有普通紫杉醇，同时对照组进展后不允许交叉治疗。两项研究均显著改进了PFS，但在OS方面，KEYNOTE-407取得阳性结果，而IMpower131则为阴性，背后原因值得思索，可能PD-1与PD-L1之间确实存在一定差异。第22页04IMpower133数据更新：Atezo联合化疗显著改进广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗OS研究设计第23页此次大会更新了ITT人群和不一样PD-L1表示水平亚组OS，以及ITT人群缓解及安全性结果。mOS数据与之前报道一致，得到显著改进，到达12.3个月 vs

11、 10.3个月（HR=0.76，p=0.0154），18个月OS率为34% vs 21%，显著优于对照组。ITT人群OS第24页ORR方面，两组整体ORR相当（60.2% vs 64.4%），但联合治疗组出现了5例完全缓解（CR），而对照组仅有2例。DOR方面，联合治疗组优于对照组，连续缓解患者百分比为9.1% vs 2.3%，DOR为4.2个月 vs 3.9个月。ITT人群ORR和DOR第25页研究中有34%ITT人群进行了活检及PD-L1表示分析。结果137例患者中，肿瘤细胞（TC）PD-L1表示1%人群百分比为94.2%，免疫细胞（IC）PD-L1表示1%人群百分比为49.6%。亚组分析

12、显示，两条生存曲线展现早期交叉，后期分开表现，显示出免疫治疗独特拖尾效应。不一样PD-L1表示亚组OS第26页安全性方面，联合治疗组安全性良好，全部TRAE（94.9% vs 92.3%）及严重不良事件（38.9% vs 35.2%）与对照组均相当。对于免疫相关不良事件（irAE），研究组较对照组有增加，但以1-2级为主，且没有观察到5级irAE。免疫相关不良事件第27页我们与另一项刚才在今年WCLC上公布重磅研究CASPIAN横向比较，两项研究均为探索PD-L1联合化疗对比单纯化疗在广泛期SCLC一线治疗中疗效。从研究设计看，IMpower133中试验组和对照组都只接收4个周期化疗，且铂类只

13、允许卡铂；而CASPIAN中试验组一样接收4个周期化疗，但对照组允许至多6个周期化疗，且顺铂和卡铂均能够纳入。所以CASPIAN研究设计可能与真实临床实践情况更为相近。从疗效数据看，CASPIANOS和ORR相比IMpower133似乎要好一些，mOS为13.0个月（HR=0.73），18个月OS率为33.9%，ORR为67.9%。另外irAE方面，Durvalumab似乎比Atezo更低（19.6% vs 39.9%），安全性更加好。第28页05KEYNOTE-010、042：tTMB与Pembro单药治疗疗效相关第29页KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究分别有254例（24

14、）和793例（62）患者可评定tTMB。中位年纪61岁，男性64.4%，81.8%患者有吸烟史。tTMB可评定者与总体患者基线特征基本类似。研究使用全外显子组测序（WES）检测肿瘤组织和配对样本tTMB水平，将tTMB转换为连续变量（log10），分别使用Cox百分比风险模型（OS，PFS）和logistic回归模型（ORR）评定tTMB与疗效相关性。预设tTMB临界值为175mut/exome。结果显示，tTMB与PD-L1 TPS水平并无相关性。第30页tTMB与PD-L1水平无相关性（KEYNOTE-010）tTMB与PD-L1水平无相关性（KEYNOTE-042）第31页同时，tTMB

15、与KEYNOTE-010研究（单侧P=0.006、0.001和0.009）和KEYNOTE-042（单侧P0.001）中Pembro单药治疗OS、PFS和ORR均相关，而与化疗疗效无关。tTMB水平与Pembro药单药治疗疗效相关（KEYNOTE-010）第32页tTMB水平与K药单药治疗疗效相关（KEYNOTE-042）第33页依据预设tTMB临界值175mut/exome，这两项研究中在TMB175mut/exome亚组中均观察到OS、PFS、ORR改进，高tTMB与Pembro药单药治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者更加好预后相关。KEYNOTE-010中试验组和对照组OS差异显著（1

16、4.1月 vs 7.6月，HR=0.56），而在175mut/exome时两组无显著差异。KEYNOTE-042中试验组和对照组一样OS差异显著（21.9月 vs 11.6月，HR=0.62），而在175mut/exome时，两组一样无显著差异。第34页tTMB高负荷与低负荷人群OS（KEYNOTE-010）tTMB高负荷与低负荷人群OS（KEYNOTE-042）第35页KEYNOTE-010中，试验组高负荷患者PFS显著高于对照组为4.2月vs 2.4月（HR=0.59），而在低负荷患者中差异不显著。tTMB高负荷与低负荷人群PFS（KEYNOTE-010）tTMB高负荷与低负荷人群PFS（

17、KEYNOTE-042）第36页ORR方面，两项研究中高负荷患者有效率也显著高于化疗组，而在低负荷患者中反而是化疗有效性更高。tTMB高负荷与低负荷人群ORR（KEYNOTE-010）tTMB高负荷与低负荷人群ORR（KEYNOTE-042） 这项探索性研究提醒我们，高tTMB与Pembro单药治疗晚期PD-L1阳性患者临床疗效含有相关性，不论是一线还是进展后，高tTMB患者都会有更加好预后，而tTMB水平则与化疗疗效不相关。第37页06KEYNOTE-021、189和407：tTMB与Pembro+化疗联合治疗疗效无关在既往临床研究中，Pembro联合化疗三项研究KEYNOTE-021 （非

18、鳞状）、189（非鳞状）和407（鳞状）显示，不论PD-L表示怎样，均可改进转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者预后。本研究回顾性分析了tTMB与Pembro联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者疗效相关性。第38页研究使用WES检测肿瘤组织和配对样本tTMB水平，将tTMB转换为连续变量（log10），使用Cox百分比风险模型（OS、PFS）和logistic回归模型（ORR）评定tTMB与疗效相关性。预设tTMB临界值为175mut/exome。在KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中分别有48、48%和56患者tTMB可评定。tTMB可评定人群和总人群中基线特征和疗效均衡。结果显示，三项研究中，tTMB与PD-L1 TPS水平均无相关性。tTMB与PD-L1水平无相关性tTMB水平与治疗疗效无相关性第39页依据预设tTMB临界值175mut/exome，在三项研究中，不论是在tTMB175mut/exome还是175mut/exome亚组分析中，Pembro+化疗组ORR均高于单纯化疗组。第40页KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中，不论tTMB175mut/exome