2022医学课件在拮抗药作用下

1、第三章 药物效应动力学PharmacodynamicsDrug-Body Interactions第一页，共三十六页。第 一 节 药物的根本作用Basic Effects of Drugs一、药物作用和药理效应(Drug action & Pharmacological effect)1. 药物作用: 药物对机体细胞的初始作用动因特异性specificity化学反响的专一性选择性selectivity第二页，共三十六页。2. 药理效应：引起的机体反响结果 机体器官原有功能水平的改变兴奋 (Excitation)：功能增强抑制 (Inhibition)：功能降低二、治疗效果疗效，therapeu

2、tic effect有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复征程的结果。1. 对因治疗etiological treatment2. 对症治疗symptomatic treatment第三页，共三十六页。三、不良反响 adverse reactions指与治疗目的无关，给病人带来不适或痛苦的反响。1.副反响副作用，side reaction治疗剂量出现的与治疗无关的作用第四页，共三十六页。2. 毒性反响 Toxic reaction, Toxicity指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反响，一般比较严重。急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chron

3、ic toxicity)“三致：致癌carcinogenesis 致畸胎 teraogenesis 致突变 mutagenesisIf something is not a poison, it is not a drug.第五页，共三十六页。3.后遗效应After effect 停药后血药浓度下降至阈浓度一下时残存的药理效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数4. 停药反响 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重，也称反跳 (Rebound reaction) 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高第六页，共三十六页。5. 变态

4、反响 Allergy，allergic reaction 过敏反响hypersensitive reaction仅见于少数特异质病人的一种免疫反响，反响性质与原有反响无关，反响的严重程度差异大，与剂量无关。皮试6. 特异质反响idiosyncrasy 特异质病人对某种药物反响异常增高，反响性质与固有的药物作用根底一致，反响严重程度与剂量成正比。原有遗传性 G-6-PD葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏者磺胺溶血第七页，共三十六页。第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship量效关系dose-effect relationship：药物的效应与剂量在一定范围内成正比量效曲线d

5、ose-effect curve：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓 度为横坐标所作之图第八页，共三十六页。最小有效量minimal effective /threshold dose) 最低有效浓度minimal effective /threshold concentration 刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。2. 最大效应(maximal effect, Emax /efficacy) 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，到达一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即Emax3. 半最大效应浓度(concentration for 50% of m

6、aximal effect, EC50) 引起50效应的浓度第九页，共三十六页。4. 效价强度(potency)引起等效反响50效应的相对浓度或剂量，其值越小那么强度越大。Efficacy与potency的不平行 slope第十页，共三十六页。5. 半数有效量(median effective dose, ED50)引起50的实验动物出现阳性反响的药物剂量6. 半数致死量(median lethal dose, LD50)引起50的实验动物死亡的药物剂量。7. 治疗指数(therapeutic index, TI)指药物的LD50与ED50之比，用以表示药物的平安性。药物的TI越大相对较平安L

7、D1 / ED99 LD5 / ED958.半数中毒量TD5：5%机体产生毒性反响剂量平安范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。 第十一页，共三十六页。第十二页，共三十六页。第 三 节 药物与受体Interaction of Drug and Receptor药物的作用机制Mechanisms of Drug Action改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体第十三页，共三十六页。一、受体研究的由来Ehrlich，抗寄生虫药毒性反响的特异性，in 1908，首次提出

8、receptor受体drug/ligand配体receptorDR complexactionLangley，atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用Interaction of DR：占领学说occupation theory： Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954affinity，intrinsic activity速率学说rate theory二态模型two model theory第十四页，共三十六页。二、受体的概念和特征receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号转到的功能蛋白，可触发后续的生理反响或药理作用。配体ligand：能与受

9、体特异性结合的物质第一信使结合位点受点，binding siteDRUG-RECEPTOR BONDSionic bonds hydrogen bondsvan der Waals forcescovalent bonds第十五页，共三十六页。受体的特征：1. 高敏感性Sensitivity：1pmol-1nmol/L低浓度配体即可引起效应 受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)2. 高特异性Specificity 化学结构相似一类R相似效应、光学异构体3. 饱和性 Saturability: 与受体数量有限有关，竞争结合4. 可逆性 Reversible：结合后可解离；可置换5. 多

10、样性multiple variation：receptor亚型第十六页，共三十六页。三、 受体与药物的相互作用一 occupation theory spare receptors 二受体药物反响动力学第十七页，共三十六页。第十八页，共三十六页。KD 解离常数是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与受体的亲和力， KD 越大，药物和受体的亲和力越小。单位是摩尔KD的负对数称为亲和力指数pD2，与亲和力成正比。drug receptor亲和力(Affinity) 、内在活性effect 0 1第十九页，共三十六页。第二十页，共三十六页。四、作用于受体的药物分类一冲动药Agonist：既有

11、亲和力又有内在活性，能与受体结合并冲动受体产生效应。1.完全冲动剂full agonist = 100 morphine2. 局部冲动药 Partial agonist 0 100% pentazocine二拮抗药 Antagonist：有较强的亲和力而无内在活性 = 0，能结合受体，但其本身不产生作用。 Atropine 第二十一页，共三十六页。1. 竞争性拮抗药Competitive antagonistdefinition：与冲动药竞争同一受体，可逆性结合，增加冲动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。拮抗参数 antagonist parameter ，pA2：冲动剂与拮抗剂合用时

12、，2倍浓度冲动药所产生的效应等于未参加拮抗药时冲动剂所引起的效应，那么所参加拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。 pA2越大，拮抗作用越强判断冲动药的性质第二十二页，共三十六页。2. 非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)definition：在拮抗药作用下，冲动药的亲和力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反响降低。机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了局部受体；拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反响环节，受体的结合未受影响第二十三页，共三十六页。第二十四页

13、，共三十六页。二态模型two model theory第二十五页，共三十六页。五、受体类型 (receptor classes)第二十六页，共三十六页。一G 蛋白耦联受体G-protein-coupled receptors 第二十七页，共三十六页。二配体门控离子通道型受体 ligandgated ion channel receptors单一肽链4次穿膜形成1 subunit4-5个亚单位组成ion channelN型乙酰胆碱受体氨基丁酸GABA受体第二十八页，共三十六页。三具酪氨酸激酶活性受体 receptors with tyrosine kinase activity细胞外段，与配体结

14、合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶胰岛素和一些生长因子受体胰岛素样生长因子上皮生长因子血小板生长因子淋巴因子第二十九页，共三十六页。四细胞内受体ntracellular receptors 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体第三十页，共三十六页。五其他类型受体others鸟苷酸环化酶guanylate cyclase，GC：膜结合酶、胞浆心钠肽atrial natriuretic peptidesGC，GTPcGMPeffects第三十一页，共三十六页。六、细胞内信号转导Signal transduction in intracellular第一信使第二信使second me

15、ssenger是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特点的生理功能或药理效应。第三十二页，共三十六页。环磷酸腺苷cyclic adenosine monophosphate，cAMP环磷酸鸟苷cyclic guanosine monophosphate，cGMP肌醇磷脂phosphotidylinositol 4，5-二磷酸肌醇PIP2 4，5三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DAG钙离子calcium第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质。生长因子、转化因子cAMP、D1、H2受体、 D2、M2、阿片受体PKA肌醇磷脂1、 H1、5-HT2、M1、M2PLCCa2PKC第三十三页，共三十六页。七、受体的调节动态平衡维持机体内环境稳定受体脱敏receptor desensitization长期用冲动药后，组织或细胞对冲动药的敏感性和反响性下降的现象。特异性脱敏：仅对某类冲动药脱敏 受体磷酸化、受体内移非特异性脱敏：对某类冲动药脱敏后，对其它受体冲动药反响性下降受体增敏 receptor hypersensitization长期用拮抗药后造成的反响性增强。receptor down-regulation/ up-regulation