细菌性脑膜炎的诊治进展课件

1、细菌性脑膜炎的诊治进展 定 义病因及发病机理临 床 表 现实 验 室检 查治 疗预 防目 录定 义细菌性脑膜炎是指各种化脓性细菌引起的以脑膜为主的炎症。发热、惊厥、意识障碍、颅压增高、脑膜刺激征阳性及脑脊液脓性改变为主要临床表现定 义细菌性脑膜炎小儿时期常见中枢神经系统急性感染性疾病之一。其病死率约为10-47，并发症占存活者的5-55，而10%-30%遗留后遗症。约有2/3的细菌性脑膜炎发生在15岁以下，其中80%在5岁以下。病因及发病机制 细菌性脑膜炎最常见的致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌，这3种细菌引起的脑膜炎占各种细菌性脑膜炎的80%以上。 细菌性脑膜炎常见病原菌种

2、类与患者的年龄有关。 脑膜炎双球菌、肺炎链球菌（12岁以上） 流感嗜血杆菌、肺炎链球菌（2个月至儿童期） 大肠杆菌、金黄色葡萄球菌（新生儿和2个月 以下）常见细菌导致脑膜炎的传播特点细菌种类主要传播方式高危人群综合征脑膜炎奈瑟菌无症状携带者鼻咽部的飞沫经呼吸道传播1）儿童及青壮年2）补体缺陷者脑膜炎 菌血症、肺炎、其它流感嗜血杆菌无症状携带者鼻咽部的飞沫经呼吸道传播1）菌血症、其它肺炎链球菌无症状携带者鼻咽部的飞沫经呼吸道传播1） 脑膜炎B组溶血性链球菌 (GBS)无症状母亲因产道携带GBS而造成的垂直传播新生儿 (脑膜炎，也有肺炎、蜂窝织炎、骨髓炎单核增生李斯特菌1）食用污染的食物2）母亲垂

3、直传播给胎儿或新生儿1）孕妇和新生儿2）免疫缺陷的成人、老年人菌血症脑膜炎、其它：滞产美国儿童感染脑膜炎致病菌分布Thigpen, et al. (2011). “Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007.” 新英格兰医学杂志 364(21): 2016-2025. 注：2月以下幼儿感染以B族溶血链球菌为主，2-17岁致病菌主要为肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌，流感嗜血杆菌也占一定比例Figure 1 Location of barrier sites in the CNS.Abbott NJ et al. (2006) Astrocy

4、teendothelial interactions at the bloodbrain barrierNat. Rev. Neuro. 7: 4153 doi:10.1038/nrn1824Figure 2 Cellular constituents of the bloodbrain barrier.Abbott NJ et al. (2006) Astrocyteendothelial interactions at the bloodbrain barrierNat. Rev. Neuro. 7: 4153 doi:10.1038/nrn1824Figure 3 Pathways ac

5、ross the bloodbrain barrier.Abbott NJ et al. (2006) Astrocyteendothelial interactions at the bloodbrain barrierNat. Rev. Neuro. 7: 4153 doi:10.1038/nrn1824细菌性脑膜炎是以脑膜为主的炎症改变：1）蛛网膜、软脑膜炎症，脓性渗出物；2）弥漫性脑水肿; 3）闭塞性小血管炎。脑-脑膜-颅骨的结构关系 细菌/毒素 宿主导致炎症反应 释放细胞因子（IL-1，IL-6、TNF-） 刺激细胞表达受体 细菌与内皮细胞结合 侵入蛛网膜下腔 细胞溶解、细菌产物的释

6、放 与Toll样受体结合 瀑布式炎症反应 脑水肿加重/颅内压升高/脑血流改变等 各种临床症状。细菌侵入颅内后又是怎样致病的呢？ 全身中毒症状：起病急，高热、嗜睡、烦躁、惊厥，继而发展成意识障碍、谵妄或昏迷，甚至早期休克。 脑膜刺激征：包括颈项强直、克氏征（Kernig）和布氏征（Brudzinski）阳性。颅内压增高：持续性头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿。严重者可引起脑疝，呼吸衰竭、心率减慢、血压升高。 瘫痪表现：部分患儿出现、颅神经受累或肢体瘫痪的表现。临床表现1细菌性脑膜炎的典型表现：（2个月以上的婴儿及儿童） 新生儿特别是未成熟儿起病隐匿，全身中毒症状越重脑膜刺激征及其它神经系统症状越不典

7、型。 常表现为刚出生时正常，数日后出现肌张力低下、少动、哭声微弱拒乳、嗜睡、呕吐、黄疸、发绀、呼吸不规则、惊厥等非特异性症状。发热或有或无，甚至体温不升。查体仅见前卤张力增高、颅缝分离，而少有其它脑膜刺激征。 在临床上极易误诊，唯有腰穿行脑脊液检查才能确诊。临床表现2细菌性脑膜炎的不典型表现:（2个月以下的婴儿）临床表现 （4）脑积水：多见于治疗不当或治疗过晚的患儿，尤其是小婴儿。 其原因是炎症渗出物阻塞脑脊液循环通路所致。其中非交通性（梗阻性）脑积水为脑室内脑脊液通路阻塞；交通性脑积水是因脑脊液吸收障碍引起。临床表现 (5)癫痫发作：1/3的儿童细菌性脑膜炎有癫痫发作，且儿童肺炎链球菌和B流

8、感嗜血杆菌脑膜炎的癫痫发生率比脑膜炎球菌性高。临床表现（6）其他：耳聋、视力障碍、智力低下、运动发育障碍、行为异常等。其中耳聋是最常见的后遗症，而肺炎链球菌导致耳聋的发生率最高。细菌性脑膜炎所导致耳聋通常为永久性、不可逆的双侧耳聋，发生率为6-37，其中极重度聋（90 dB）约占5。它也是后天获得性感音神经性耳聋和耳蜗骨化最主要的原因之一。患者的检查结果和动物实验都证实耳蜗是其受损害的最主要部位。 实验室检查1.脑脊液检查（1）常规及生化检查 未经治疗的细菌性脑膜炎患儿，脑脊液WBC计数升高，一般在1000-5000*106/L范围内，也可低于100或高于10000*106/L。通常以中性粒细

9、胞增多为主，在80%-95%之间，约10%的患者以淋巴细胞为主（50%）。 （2）脑脊液诊断细菌性脑膜炎的价值 当脑脊液的糖2000.0106/L、中性粒细胞数1000.0-1180.0106/L、蛋白2.0-2.2g/L、脑脊液糖与血糖比值0.23-0.35时，即应高度怀疑细菌性脑膜炎，其准确性在90-99以上。按脑脊液指标的敏感性高低排序为：最敏感-脑脊液糖与血糖比值0.23-0.35，其次-糖2.0-2.2g/L，第四-中性粒细胞数1000.0-1180.0106/L，最后-白细胞总数2000.0106/L。实验室检查（3）细菌性脑膜炎早期脑脊液糖含量降低主要有3个原因：1）脑脊液中细菌

10、释放葡萄糖分解酶，致脑脊液糖减少；2）细菌毒素致炎性代谢产物增加，抑制了细胞膜的葡萄糖转运功能；3）脑脊液中大量白细胞对糖的消耗。实验室检查（4）脑脊液白细胞总数增高的原因是： 细菌及其代谢产物对脑膜刺激的结果。（5）脑脊液蛋白增高的原因主要是： 脑血管或脉络丝通透性增加。通常脑膜炎越重，中枢神经系统的血管通透性越高，导致脑脊液蛋白增高愈明显。实验室检查（6）细菌性脑膜炎细菌学诊断方法 主要有脑脊液涂片、培养和乳胶凝集试验（LAT）和PCR，其中脑脊液涂片方法简单、易行，但细菌数量需在10/mL以上才为阳性，在未经抗生素治疗的患儿中阳性率可达80-90；脑脊液培养阳性率一般不高于15-35，少

11、数可达阳性率为70%-85%。脑脊液检查前接受过抗生素治疗的患儿，其脑脊液涂片及培养阳性率可明显降低。实验室检查常见中枢神经系统疾病的脑脊液检查特点分类压力mmH2O外观蛋白定性蛋白定量g/L葡萄糖mmol/L氯化物mmol/L细胞计数及分类106/L细菌正常成人90-180透明（-）0.2-0.452.5-4.5120-1300-8,多为淋巴细胞无化脑显著增高混浊,脓性+以上显著增加明显减少或消失稍低显著增加,数千，以中性粒细胞为主可发现病原菌结脑增高微混,呈毛玻璃状+-+增加减少明显减少数十或数百,早-中性粒细胞为主,后-淋巴细胞为主可找到抗酸杆菌病脑稍增高清晰或微混+-+轻度增加正常正常

12、数十或数百,以淋巴细胞为主无3.其他检查（1）外周血象：白细胞总数大多明显增高，可达20-40*109/L，分类以中性粒细胞为主,占80%以上。感染严重或经不规则治疗者也可正常或减少。（2）血培养：所有疑似化脓性脑膜炎的患儿均应行血培养，是明确病原菌的重要方法。（3）皮肤淤点、淤斑涂片：是发现脑膜炎球菌（奈瑟菌）的简便而又重要的方法。（4）脑电图：无特异性，可有背景节律的改变。实验室检查鉴别诊断1.结核性脑膜炎2.病毒性脑膜、脑炎3.新隐球菌性脑膜炎4.寄生虫所致颅内感染5.其他：中毒性脑病等怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤 怀疑细菌性脑膜炎是否存在不能立即做腰穿的情况血培养和腰穿立即 血培

13、养立即 地塞米松+ 经验抗菌治疗 地塞米松 + 经验抗菌治疗 头部CT检查结果阴性 做腰穿CSF结果支持细菌性脑膜炎 继续抗菌治疗 Tunkel AR, Hartman BJ，et al., Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004 Nov 1;39(9):1267-84 严重颅内高压生命体征不稳定穿刺部位损伤或感染凝血功能障碍治疗-抗生素治疗 1.选择抗生素的原则 选用对病原体敏感的杀菌剂； 选用易透过血脑屏障的抗生素； 应尽早静脉使用抗生素； 早期联合用药，再根

14、据药敏改药； 大剂量、足疗程； 考虑耐药菌株问题和药物的毒副作用； 尽量避免局部用药治疗-抗生素治疗2.细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程 致病菌疗程（天）脑膜炎奈瑟菌7流感嗜血杆菌7肺炎链球菌1014B族链球菌1421需氧革兰阴性杆菌*21单核细菌增多性李斯德菌21注：新生儿疗程应更长些，CSF细菌培养阴性后再用2周，或总疗程3周 Tunkel AR, Hartman BJ，et al., Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004 Nov 1;39(9):1267-

15、84 治疗-抗生素治疗3.停药特征： 患儿症状完全或基本消失，脑脊液复查时无菌，细胞数少于20106/L，且均为单核细胞，蛋白质及糖含量均恢复正常。4.抗生素选择： 神经系统抗菌治疗应考虑以下3个方面：药物的抗菌谱；细菌对药物的敏感性；脑脊液中药物的浓度。 治疗-抗生素治疗抗生素透入脑脊液的情况易透入炎症时达有效浓度炎症时达一定浓度不易透入氯霉素拉氧头孢头孢呋辛万古霉素二性霉素B磺胺药氨苄西林头孢噻肟氨基糖苷类多粘菌素类甲硝唑哌拉西林头孢曲松耐酶青霉素类林可霉素异烟肼亚胺培南头孢他啶第一代头孢菌素克林霉素利福平美罗培南头孢唑肟头孢哌酮青霉素头孢吡肟048121620拉氧头孢钠氨苄西林头孢他啶头

16、孢曲松18.7%16.8%16.2%13.8%丁育基.颅内重症与手术并发症的临床处理北京出版社;P202噻吗灵与3种抗生素脑脊液/血清浓度比率 噻吗灵透过血脑屏障比例是目前已有抗生素中最高的%抗生素血脑屏障穿透率比较拉氧头孢钠腦脊髓液中濃度 (2g IV.q8h)Conc.(g/ml)Days肺炎链球菌 S. pneumoniae /沙雷氏菌属 Serratia: 2SMN CSF conc.肺炎克雷伯菌 K. Pneumoniae: 0.25大肠杆菌 E. coli :0.1 脑膜炎奈瑟菌 N. meningitidis: 0.01Antimicrobial Agents and Chemo

17、therapy:1979,503/ Am.J.Medicine:Vol69,92 90最低抑菌浓度(g/ml ) 0102030405060708090100N=77，鞘内注射，脑脊液置换噻吗灵头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦万古霉素庆大霉素92.9%(26/28)91.3%80%50%41.6%（%）时忠华，蔡学见等，颅内细菌感染的诊治，中国医院感染学杂志;2005;15:1366-1368拉氧头孢钠与4种抗生素颅内感染临床疗效对比治疗-抗生素治疗 表2 儿童细菌性脑膜炎的常用药物 病原体 抗菌药物 替代药物脑膜炎奈瑟球菌感染药物敏感性未知 头孢曲松或头孢噻肟 氯霉素 青霉素敏感 青霉素或头孢曲松或

18、头孢噻肟 氨苄两林或氯霉素青霉素耐药 头孢曲松或头孢噻肟 氯霉素 对B-内酰胺类药物过敏者氯霉素嗜血杆菌感染药物敏感性未知 头孢噻肟或头孢曲松 氨苄西林加氯霉素青霉素敏感 氨苄西林或头孢噻肟或头孢曲松 氯霉素青毒素耐药 头孢噻肟或头孢曲松氯霉素 对B-内酰瞎类药物过敏者氯霉素肺炎链球菌感染 药物敏感性未知 头孢噻肟或头孢曲松加万古霉素氯霉素 青霉素敏感 青霉素或头孢噻肟或头孢曲松氨苄西林或氯霉素 青霉素中度敏感或耐药 头孢噻肟或头孢曲松 氯霉素头孢菌素不敏感 头孢噻肟 头孢曲松加万古霉素a 头孢噻肟或头孢曲松加利福平a.b 氯霉素或美罗培南 对B-内酰胺类药物过敏者万古霉素加利福平美罗培南注：a不能单独使用；b最低杀菌浓度(MBC)应4 g/mL 其他对症治疗一、支持疗法 注意热量和液体的供应，维持水、电解质平衡。确保足够的氧和营养供应以及保持脑血流量和足够的平均动脉压。二、降低颅内压 渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油、速尿和高张9g/L盐水用于治疗脑水肿和颅内压增高。作