高质量降压对临床实践的启示-刘国仗课件

1、高质量降压对临床实践的启示北京阜外医院刘国仗 2009-05高质量降压药 强效 、长效 、平稳降压 逆转靶器官损害 不影响糖脂等代谢 减少心血管事件与死亡指南明确指出：降压是治疗获益的根本2007年ESC/ESH高血压防治指南控制血压和降低总CV危险同样重要降压治疗的主要获益源自降低血压本身与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占5%-10%）。2007年ESC/ESH高血压防治指南：血压达标的标准更为严格Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 2

2、8, 14621536.138 mmHg82 mmHg180160140120100806002481218367087mmHg第1年周收缩压舒张压173 mmHg99 mmHg第2年第3年第4年拜新同组利尿剂组WHO/ISH推荐的目标收缩压WHO/ISH推荐的目标舒张压INSIGHT试验：高血压患者，拜新同有效降压达标Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.Mancia & Grassi 2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平

3、 (mmHg)血压水平 (mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT与其他试验相比较：INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效2个及以上药物HOT非洛地平16%84%ALLHAT氨氯地平INSIGHT拜新同27%73%MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997Hansson et al. Lancet 1998;

4、 351:1756相对于其他降压药物，拜新同的单药降压达标率更高单个药物37%63%拜新同T/P比率很高，降压更平稳拜新同 1氨氯地平2非洛地平缓释片302040608010012030-45%56%56%109.3%98.6%收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7,

5、 July 1996 , pp. 633-643(11).FDA对T/P比的最低要求荟萃比较平均T/P比率：拜新同高于氨氯地平和非洛地平Faiez Zannad, Agnes Matzinger, and Jerome Larche, Am J Hypertens 1996; 9:633-643.收缩压 舒张压拜新同组收缩压 舒张压氨氯地平组收缩压 舒张压非洛地平缓释片组从长效到平稳降压越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动。Journal of Clinical Cardiology, 2005.03.60801001201401601808am

6、1012141618202224246810am动态血压 （mmHg）NOYES高血压 “晨峰现象”Time of dayBlood pressure (mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Time of awakeningSleep18016014012010080Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983SBPDBP血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”心肌缺血myocardial ischemia心肌梗死myocardial infarction心源性猝死Cardiogenic

7、 sudden death中风strokeElliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S清晨!Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322.Marler et al. Stroke 1989;20:473476.血压晨峰：与卒中、心梗事件显著相关血压晨峰6:000:0012:0018:00时间020406080100120140160180脑血管事件/2小时05101520253035404550心梗发生例/小时卒中事件 (n=1,167)心梗事件 (n=2,999)INSIGHT：拜新同平稳降压，疗效持续2

8、4小时疗效，覆盖清晨时段拜新同组基线第 4年血压 (mmHg)基线第 4年16014013012011010090807060150913172119 (小时)5动态血压监测：拜新同治疗可在24小时内使收缩压和舒张压显著平稳下降，而且不影响心率心率 (bpm)91317211958070607565基线第4年(小时)Mancia et al 2002为什么平稳控制，拜新同做得更好？高科技控释技术，24小时平稳降压Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL, et al. American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3

9、-9.拜新同的控释技术的特点及优势利用渗透压的差别而由释药小孔持续流出,其量以渗透进来的水量相等药物的释放不受胃肠蠕动及pH 值、进食等的影响广东药学2003 年第13 卷第5 期.临床常用长效CCB代谢情况比较常用CCBs达峰时间及半衰期的比较药物达峰时间（小时）半衰期（小时）生物利用度拜新同30mg12-15无86%*氨氯地平5mg6-1235-5064%-80%非洛地平缓释片2.5，5，10mg2.5-511-1620%硝苯地平缓释片*4.28*6.73*45%-68%*硝苯地平普通片22.5-拜新同的达峰时间最长，起效平稳；控释剂型没有半衰期，因而疗效更持久。缓释硝苯地平的半衰期是6.

10、73小时，和硝苯地平控释片有着本质差别*J.Wu et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16) 192196*Am J Med. 1987 Dec 21;83(6B):10-4.其他见各产品说明书：Norvasc USPI. Adalat USPI. PLENDIL(felodipine) USPI.时间（小时）247248血药浓度不同制剂多次给药的药-时曲线示意图0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度血浆浓度（ng/ml）020024681012406080100给药后时间(小时)一级释放零

11、级释放药物在一定时间内以一定质量释放，单位时间释放量恒定药物在一定时间内以一定比例释放，单位时间释放量随药物服用时间递减020024681012406080100给药后时间(小时)血浆浓度（ng/ml）控释技术使拜新同在体内达到零级释放拜新同普通降压药物各种长效剂型的比较长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。 硝苯地平控释片能够真正做到平稳降压，且长期使用体内无蓄积，减少了不良反应。 证明了

12、拜新同的安全性ACTION试验冠心病患者对拜新同耐受性良好拜新同（n=3825）安慰剂（n=3840）总不良事件不良事件患者例数（比例）总不良事件不良事件患者数（比例）HR(95%CI)头痛920698(4.36)898672(4.12)水肿3731(0.16)5048(0.25)消化道出血175125(0.67)162115(0.61)头晕1049767(4.75)1036763(4.68)脑缺血9377(0.41)152121(0.65)脑出血65(0.03)1414(0.07)00.511.52拜新同安慰剂Cardiovascular Drugs and Therapy, 2006; 2

13、0: 45 ACTION试验证实了拜新同的安全性Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.危险人数硝苯地平控释片组对照组拜新同治疗冠心病的安全性和有效性得以证实INSIGHT：拜新同长期使用不影响心率第1年第2年第3年第4年J Hypertens 2002, 20: 545心率基线心率时间拜新同对交感活性的作用优于非洛地平血浆去甲肾上腺素浓度 (pg/ml)4003002001000P 0.05拜新同 n17非洛地平缓释片 n19061830周Can J cardiol 2002, 18: 1285FEVER：非洛地平不良反应高于安慰剂*P0.001J

14、ournal of Hypertension 2005, 23:21572172LEAD试验：不良反应发生率拜新同低于非洛地平缓释片Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, J Clin Hypertens. 2003;5:249253.拜新同组非洛地平缓释片组拜新同水肿发生率低于氨氯地平 水肿发生率（%）Am J Cardiol 2000; 86: 1182拜新同60mg组氨氯地平10mg组P0.05Journal of Hypertension 2005, 23:21572172 新发心衰顽固性心绞痛任何卒中或TIA致残

15、性卒中冠脉造影拜新同组终点事件的变化率(%)伴高血压的冠心病患者：拜新同显著降低各项心脑血管事件*P 值均小于0.05-50-40-30-20-100Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.*- 38*- 33*- 28- 23*- 16FEVER:非洛地平不能减少新发糖尿病与肾衰*P均0.05Journal of Hypertension 2005, 23:21572172INSIGHT: 拜新同显著新发减少糖尿病02461.33.02.15.3痛风外周血管疾病P 0.01P 0.014

16、.35.6新发糖尿病P = 0.02利尿剂联合用药患者百分数(%)8拜新同Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.INSIGHT：拜新同延缓肾功能恶化GFR肾小球滤过率 (mL/min)757065P0.05基线1年2年3年研究结束利尿剂组拜新同组患者发生临床相关肾功能下降：拜新同组1.8%，利尿剂组4.6% (组间比较P0.001)Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.* 肾功能损伤定义：两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相

17、比降低均超过25%1.84.6组间比较P 0.0001543210硝苯地平控释片组利尿剂组肾功能损害发生率 (%)INSIGHT：硝苯地平控释片显著减少肾功能损害的发生Brown MJ.Lancet 2000;356:366.Hansson L, Lindholm L,et al. Lancet 1999; 354: 1751-17562.01.04(0.86-1.26)0.670.77(0.61-0.96)0.0181.02(0.84-1.24)0.840.95(0.83-1.08)0.421.03(0.89-1.19)0.710.98(0.74-1.31)0.911.10(0.90-1.3

18、4)0.370.78(0.63-0.97)0.025RR(95% CI)p依那普利/赖诺普利更好( n=2205)非洛地平/依拉地平更好(n=2196)0.51.0心血管死亡率心梗卒中主要心血管事件总体死亡率糖尿病发生房颤发生充血性心衰STOP-2研究：非洛地平减少心梗不如ACEIJMIC-B：对于高血压合并冠心病者，长效硝苯地平显著减少心绞痛入院010203040506070心绞痛入院P=0.01Yoshiki Yui, Eiji Shinoda, Kazuhisa Kodama, et al. Journal of Hypertension 2007, 25:20192026.发生率（）ACEI组硝苯地平组大型循证试验比较药物国际循证试验名称研究涉及领域硝苯地平控释片ACTIONINSIGHTJMIC-BENCOREJ-MINDNICE-combiADVANCE-combiPRESERVE冠心病高血压糖尿病血管内皮保护高血压冠心病肾保护药物联用左室肥厚患者非洛地平HOTFEVER高血压高血压硝苯地平控释片的证据诸多，涉及多个领域非洛地平并无冠心病领域的证据硝苯地平氨氯地平非洛地平15000200001000050000至2009年1月，PubMed上已发表的三种CCB研究数量1993527181324研究数量/sites/entrez安全与有效性STONE高血压