生物制剂与强直性脊柱炎的标准化治疗课件

1、生物制剂与强直性脊柱炎的标准化治疗课件生物制剂与强直性脊柱炎的标准化治疗课件AS的自然病程AS的自然病程强直性脊柱炎（AS）的疾病背景1,2AS是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织以及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直1。流行病学1我国发病率为0.3%左右男女比例约为23:1，女性病情较缓且较轻起病高峰2030岁病因尚不明确！1,2遗传学因素发挥重要作用：HLA-B27与发病密切相关TNF是介导炎症的重要细胞因子AS会对患者和社会均造成沉重负担！2HLA=人类白细胞抗原；TNF=肿瘤坏死因子1强直性脊柱炎诊断及治疗指南中华风湿病学杂志2010年8月

2、第14卷第8期第557-9页；2 Kelleys Textbook of Rheumatology, 9th ed.3强直性脊柱炎（AS）的疾病背景1,2AS是一种慢性炎症性AS是一种放射学持续进展的慢性关节疾病Brophy S et al. J Rheumatol. 2002;29(6):1236-43.4AS是一种放射学持续进展的慢性关节疾病Brophy S etAS显著降低患者的功能水平Singh JA, Strand V. J Rheumatol. 2009;36(5):1012-20.* P0.001，# P0.05相比一般人群5AS显著降低患者的功能水平Singh JA, Stra

3、nd AS患者发生工作能力障碍的风险显著高于一般人群Ward MM et al. Arthritis Rheum. 2008;59(4):497-503.* 与一般人群相比P0.00016AS患者发生工作能力障碍的风险显著高于一般人群Ward MMAS患者的家庭生活较一般人群差Ward MM et al. Arthritis Rheum. 2008;59(4):497-503.* P0.0001，# P=0.02相比一般人群7AS患者的家庭生活较一般人群差Ward MM et al. AS严重影响患者生活质量邓小虎等. 中华风湿病学杂志. 2006;10(8):488-91.* 与一般人群相比

4、P0.018AS严重影响患者生活质量邓小虎等. 中华风湿病学杂志. 20AS患者QoL与功能水平、疾病活动度、脊柱活动度、疼痛紧密相关邓小虎等. 中华风湿病学杂志. 2006;10(8):488-91.其它包括：年龄、病程、肿胀关节、ESR、CRP等9AS患者QoL与功能水平、疾病活动度、脊柱活动度、疼痛紧密相AS标准化诊疗质量主要关注5个方面AS诊疗质量诊断疾病特征治疗合并症疾病活动监测生活质量Gossec L. Presented at EULAR 2015.AS标准化诊疗质量主要关注5个方面AS诊疗质量诊断疾病特征合曾经，强直性脊柱炎面临无药可用Khan MA. Clin Exp Rhe

5、umatol. 2002;20(6 Suppl 28):S3-5.伤寒疫苗砒霜酒石酸铋钠金制剂X线疗法无效曾用于治疗AS的疗法AS利：部分改善疼痛及强直弊：白血病及再生障碍性贫血风险11曾经，强直性脊柱炎面临无药可用Khan MA. Clin E近数十年来，AS治疗药物不断涌现20世纪50年代非阿司匹林的NSAID类药物成为AS治疗的支柱病情活动、有临床症状的患者需要NSAID持续治疗在处方NSAID时应考虑心血管、胃肠道和肾脏风险20世纪80年代改善病情抗风湿药物（包括柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤）用于AS治疗对中轴病变的疗效无确切证据对外周关节炎的治疗或有一定效果20世纪90年代抗TNF生物制剂显

6、示出强劲疗效应对持续疾病活动度高的患者进行抗-TNF治疗，不论患者是否接受ASAS推荐的常规治疗Khan MA. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(6 Suppl 28):S3-5.12近数十年来，AS治疗药物不断涌现20世纪50年代非阿司匹林的ASAS-EULAR关于强直性脊柱炎启用生物制剂治疗的建议患者选择诊断正常情况下患者应符合修订的纽约标准确诊的AS或ASAS标准诊断的中轴SpA(包括AS)病情活动度病情活动4周BASDAI4（尺度0-10）和专家的意见治疗失败所有患者至少应该经过两种NSAID的充分试验治疗。充分试验治疗的定义为：除非有禁忌症，至少接受4周的最大

7、推荐剂量或能够耐受的抗炎剂量治疗单纯中轴表现患者开始抗TNF治疗之前可不需要经过DMARDs治疗有症状性外周关节炎患者，如果合适，至少有1次局部糖皮质激素注射反应不佳有持续性外周关节炎患者必须已经过柳氮磺吡啶试验性治疗有附着点炎症状的患者必须经过合适的局部治疗失败Ann Rheum Dis 2011;70:905-908.ASAS-EULAR关于强直性脊柱炎启用生物制剂治疗的建议患强直性脊柱炎的治疗NSAIDs中轴病变外周病变镇痛药物外科DMARD首选SSZ局部糖皮质激素注射TNF抑制剂患者教育锻炼物理治疗康复患者组织及自助群体2010 ASAS/EULAR对于AS治疗的推荐疾病病情进展Bar

8、aliakos X. Presented at EULAR 2015.Zochling J et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:442-52.强直性脊柱炎的治疗NSAIDs中轴病变外周病变镇痛药物外科DNSAID显著改善AS患者疼痛症状但是：短期治疗通常不能显著改善脊柱活动度及急性期反应物；长期应用又受不良反应限制。Escalas C et al. Rheumatology (Oxford). 2010;49(7):1317-25.15NSAID显著改善AS患者疼痛症状但是：短期治疗通常不能很多AS患者在多种NSAIDs治疗后仍控制不佳治疗情况92%接受过2种NSAID

9、s治疗61%接受过SSZ治疗19%接受过MTX治疗疾病控制情况75%的BASDAI4平均BASDAI：5.3平均BASFI：5.1平均BASMI：3.6Vander Cruyssen B et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(8):1072-7. Braun J et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904.对847例门诊未开始抗TNF治疗的确诊AS患者进行临床评估应对持续疾病活动度高的患者进行抗TNF治疗，不论患者是否接受ASAS推荐的常规治疗ASAS-EULAR 2010版AS指南16很多AS患者在多种NSAIDs治疗后仍控制不佳治

10、疗情况92%小结1：AS会对患者和社会均造成沉重负担AS治疗曾长期无药可用，始于20世纪50年代，NSAIDs有效改善AS患者疼痛症状，逐渐成为AS治疗支柱；AS降低患者功能水平，严重影响患者工作能力及功能水平，因此全面控制成为AS治疗目标；NSAIDs治疗后，很多患者未得到控制；17小结1：AS会对患者和社会均造成沉重负担19阿达木单抗中国AS临床研究1NSAID治疗效果不佳的活动性AS成年患者181 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94筛选期(最长4周)双盲期(12周)开放期(12周)安全性随访期(70天)第0周第12周第24周n

11、 = 344阿达木单抗40 mg 每两周一次n = 229安慰剂每两周一次n = 1152:1随机化阿达木单抗40 mg 每两周一次停药后随访中国AS临床研究入组标准：年龄18至65岁，符合AS的修订纽约标准，为活动性疾病（定义为符合以下2项条件：BASDAI4cm；总体背痛VAS4cm；晨僵时间1小时），且对1种NSAID应答不佳。经PPD测试阳性及胸部放射影像学证实为潜伏性结核感染者，需完成或正在接受抗痨治疗方可入组。中国AS临床研究排除标准：完全脊柱强直（竹节样脊柱）；关节外表现不稳定；既往2月内曾接受脊柱或关节手术；既往28天内曾接受关节内或脊柱/脊柱周围激素注射；HIV抗体、乙肝表面

12、抗体或丙肝病毒抗体呈血清学阳性；近期发生需要接受抗病毒治疗的感染、李斯特菌病、组织胞浆菌病、免疫缺陷综合征、或慢性复发性感染；中重度充血性心力衰竭；近期曾发生脑血管事件；中枢神经系统脱髓鞘疾病；恶性肿瘤病史。主要终点：ASAS20第34周阿达木单抗中国AS临床研究1NSAID治疗效果不佳的活阿达木单抗ATLAS国际多中心研究1NSAID治疗效果不佳的活动性AS成年患者191 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46筛选期(2周)双盲期(24周)开放期(最长至5年)第0周第12周第24周n = 315阿达木单抗40

13、mg 每两周一次n = 208安慰剂每两周一次n = 1072:1随机化阿达木单抗40 mg 每两周一次或每周一次ATLAS研究入组标准：年龄18岁以上，符合AS的修订纽约标准，为活动性疾病（定义为符合以下2项条件：BASDAI4；总体背痛VAS4cm；晨僵时间1小时），且对1种NSAID应答不佳。经PPD测试阳性及胸部放射影像学证实为潜伏性结核感染者，需完成或正在接受抗痨治疗方可入组。ATLAS研究排除标准：曾接TNF拮抗剂或环孢素、硫唑嘌呤等DMARD治疗；4周内曾接受关节内激素注射治疗；活动性结核感染；近期存在任意需要接受抗生素治疗的感染、肝炎或HIV病史；心脏、肾脏、神经、精神、内分泌

14、、代谢或肝脏严重病史；脱髓鞘或多发性硬化症病史；除成功治愈的非转移性鳞状细胞癌或基底细胞癌和/或局限性子宫颈原位癌之外的肿瘤病史主要终点：ASAS20阿达木单抗ATLAS国际多中心研究1NSAID治疗效果阿达木单抗的中国和国际多中心研究1,2NSAID治疗效果不佳的活动性AS成年患者201 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94；2 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46第0周第12周第24周n = 315阿达木单抗 40 mg 每两周一次（n = 208

15、）安慰剂 每两周一次（n = 107）2:1随机化阿达木单抗40 mg 每两周一次或每周一次第34周n = 344阿达木单抗 40 mg 每两周一次（n = 229）安慰剂 每两周一次（n = 115）2:1随机化阿达木单抗40 mg 每两周一次主要终点：ASAS20中国临床ATLAS中国临床ATLAS筛选期筛选期双盲期开放期停药观察期双盲期开放期阿达木单抗的中国和国际多中心研究1,2NSAID治疗效阿达木单抗迅速起效1,2超过40%的阿达木单抗治疗组患者在第2周时即达到ASAS20改善21* P 4067.230.46.1*58.220.6*阿达木单抗 （n = 208）安慰剂 （n = 1

16、07） 阿达木单抗迅速起效1,2超过40%的阿达木单抗治疗组患阿达木单抗减轻炎症1,2阿达木单抗治疗第12周时可显著降低C反应蛋白水平22* P 0.001, * P 0.0001CRP = C反应蛋白；hs-CRP = 高敏感性C反应蛋白1 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46中国AS临床研究双盲期第12周1ATLAS研究双盲期第12周2* 阿达木单抗 （n = 229）安慰剂（n = 115） 阿达木单抗

17、 （n = 208）安慰剂（n = 107） *阿达木单抗减轻炎症1,2阿达木单抗治疗第12周时可显著阿达木单抗显著改善疼痛、僵硬和疲劳1,2阿达木单抗治疗12周时，患者的疼痛、僵硬和疲劳的主观改善更显著23* P 0.001, * P 0.00011 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 Revicki DA, et al. J Rheumatol. 2008;35(7):1346-53中国AS临床研究双盲期第12周1ATLAS研究双盲期第12周2阿达木单抗 （n = 229）安慰剂 （n = 115） *阿达木单抗 （n =

18、 208）安慰剂 （n = 107） *阿达木单抗显著改善疼痛、僵硬和疲劳1,2阿达木单抗治疗阿达木单抗显著改善症状体征1,2阿达木单抗治疗第12周时多项缓解标准的应答率均显著高于对照组24* P 0.001,1 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46中国AS临床研究双盲期第12周1ATLAS研究双盲期第12周2*阿达木单抗 （n = 229）安慰剂 （n = 115） *阿达木单抗 （n = 208）安慰剂

19、（n = 107） *阿达木单抗显著改善症状体征1,2阿达木单抗治疗第12周阿达木单抗强效降低疾病活动度1,2阿达木单抗显著降低疾病活动度，第12周时超过20%患者实现ASAS部分缓解25* P 0.001ASDAS疾病非活动性状态：ASDAS 1.3ASAS部分缓解：患者总体疾病活动度评分、总体腰背痛评分、Bath强直性脊柱炎功能指数以及炎症评分均小于20（0100分标尺）。ASAS部分缓解是目前AS疾病中最高水准的应答指标，也代表着最接近于临床缓解（目前尚无定义）的疾病状态。1 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 van

20、der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46中国AS临床研究双盲期第12周1ATLAS研究双盲期第12周2*阿达木单抗 （n = 229）安慰剂 （n = 115） *阿达木单抗 （n = 208）安慰剂 （n = 107） *阿达木单抗强效降低疾病活动度1,2阿达木单抗显著降低疾阿达木单抗持续改善疼痛、僵硬和疲劳1阿达木单抗治疗至24周时，患者的疼痛、僵硬和疲劳改善依然显著26* P 0.0011 Revicki DA, et al. J Rheumatol. 2008;35(7):1346-53ATLAS研究双盲期第24周

21、1 阿达木单抗 （n = 208）安慰剂（n = 107） * 阿达木单抗 （n = 208）安慰剂（n = 107） * 阿达木单抗 （n = 208）安慰剂（n = 107） 阿达木单抗持续改善疼痛、僵硬和疲劳1阿达木单抗治疗至2阿达木单抗持续加强缓解1-3持续使用阿达木单抗治疗至第5年的患者，ASAS部分缓解率超过50%27ASAS部分缓解：患者总体疾病活动度评分、总体腰背痛评分、Bath强直性脊柱炎功能指数以及炎症评分均小于20（0100分标尺）。ASAS部分缓解是目前AS疾病中最高水准的应答指标，也代表着最接近于临床缓解（目前尚无定义）的疾病状态。1 van der Heijde D

22、 et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):922-9；2 van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl3):624 abstract SAT0254.；3 Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(5):700-6.ATLAS研究开放期5年结果89，ASAS20反应率77，BASDAI50反应率51，ASAS部分缓解率阿达木单抗持续加强缓解1-3持续使用阿达木单抗治疗至第阿达木单抗迅速起效，2周时超过40%患者达到ASAS20Huang F et al. Ann Rheum

23、 Dis. 2014;73(3):587-94. van der Heijde D et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46.28* P0.001 vs. 安慰剂* P0.001 vs. 安慰剂22阿达木单抗迅速起效，2周时超过40%患者达到ASAS20Hu阿达木单抗治疗显著改善AS患者的疾病活动度van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):922-9. van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl3):624 abstract SAT

24、0254. Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(5):700-6.自2周起阿达木单抗较对照组显著改善ASAS20反应率ATLAS研究5年：阿达木单抗持续改善疾病活动度29阿达木单抗治疗显著改善AS患者的疾病活动度van der H阿达木单抗治疗显著改善AS患者的疼痛症状Revicki DA et al. J Rheumatol. 2008;35(7):1346-53.* P0.001 vs. 安慰剂30阿达木单抗治疗显著改善AS患者的疼痛症状Revicki DA阿达木单抗治疗显著改善AS患者的炎症水平van der Heijde D et al. Ar

25、thritis Rheum. 2006;54(7):2136-46.* P0.001 vs. 安慰剂ATLAS研究12周：阿达木单抗显著改善炎症水平31阿达木单抗治疗显著改善AS患者的炎症水平van der He阿达木单抗治疗显著改善AS患者的功能水平van der Heijde DM et al. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R124.vs. 基线值P均0.00132阿达木单抗治疗显著改善AS患者的功能水平van der He阿达木单抗治疗显著改善AS患者的工作能力Maksymowych WP et al. J Rheumatol. 2010;37(2):385-92.33阿达木单抗治疗显著改善AS患者的工作能力Maksymowyc阿达木单抗治疗显著改善AS患者的生活质量van der Heijde DM et al. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R124.vs. 基线值P均0.