抗肿瘤药-烷化剂课件

1、第七章抗肿瘤药肿瘤细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。我国肿瘤病的情况中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者约148.5万左右。据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。 恶性肿瘤 严重威

2、胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位仅次于心脑血管疾病肿瘤的治疗方法癌症晚期不适合手术手术放疗药物对身体正常细胞的伤害大化学治疗为主.抗代谢物2抗肿瘤药物有效成分4烷化剂31抗肿瘤抗生素33抗肿瘤药物的分类抗肿瘤金属化合物35生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性。第一节 生物烷化剂 化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 一、 氮芥类1.脂肪氮芥-盐酸氮芥1.1 发现 芥子气来源于芥子气 第一次世界大战期间作

3、为毒气烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用1.脂肪氮芥-盐酸氮芥载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥1.2 脂肪氮芥结构特点1.脂肪氮芥-盐酸氮芥1.3 脂肪氮芥作用机理氮原子碱性较强 游离状态和生理pH时，使-氯原子离去生成乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用慢快快慢1.脂肪氮芥-盐酸氮芥仅对恶性淋巴瘤有效选择性差毒性很大不能口服

4、1.5 盐酸氮芥缺点1.脂肪氮芥-盐酸氮芥先导化合物-氮芥降低毒性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性2.氮芥结构改造2.脂肪氮芥-结构改造制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。 2.1 氮芥结构改造-1苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好2.脂肪氮芥-结构改造2.1氮芥结构改造-2氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。溶肉瘤素(美法仑)注射给药左旋大于右旋，外消旋体对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好。甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，左旋大于右旋，外消旋体对精

5、原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低。2.脂肪氮芥-结构改造2.1 氮芥结构改造-3 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。2.脂肪氮芥-结构改造芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。 2.2 芳香氮芥作用机理2.脂肪氮芥-结构改造环磷酰胺化学名：P-N,N-双-(2-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 3.芳香氮芥-环磷酰胺3. 芳香氮芥-环磷酰胺3.1 环磷酰胺结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环

6、状磷酰胺内酯3.芳香氮芥-环磷酰胺3.2 环磷酰胺发现在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低3.芳香氮芥-环磷酰胺含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末mp.48.5-52C失去结晶 水液化性质环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0时,磷酰胺基不稳定,易分解;加热更易分解。 注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用.含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末mp.48.5-52C失去结晶 水液化性质环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0时,磷

7、酰胺基不稳定,易分解;加热更易分解。3.芳香氮芥-环磷酰胺3.3 环磷酰胺性质环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解后需立即使用？案例分析分析：环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。3.4 环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出3.芳香氮芥-环磷酰胺3.5 代谢途径3.芳香氮芥-环磷酰胺3.6 选择性在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物-肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶具较强的烷基化能力游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子负离子的电荷分散在磷酰胺的

8、二个氧原子上降低磷酰基对氮原子的吸电子作用3.芳香氮芥-环磷酰胺用途：抗瘤谱较广用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。妇女可致闭经,卵巢纤维化或致畸胎。膀胱毒性源于丙烯醛。3.7 用途及不良反应3.芳香氮芥-环磷酰胺不良反应：毒性较其他氮芥类药物小化学名：1，1，1-硫次膦基三氮丙啶 二、乙撑亚胺类-塞替派鉴别反应本品水溶液与硝酸共热后，加入钼试剂产生黄色沉淀，放置后变绿色。本品水溶液与硝酸及高锰酸钾作用，再加入氯化钡试剂产生沉淀。1.塞替派的性质2.吸收与代谢 在肝脏中被肝P450酶系代

9、谢生成替派，发挥作用。该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。卵巢癌乳腺癌膀胱癌首选消化道癌3.用途三、亚硝基脲类 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。亚硝基脲类-卡莫司汀化学名：1，3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲，又名：卡氯芥，BCNU1.卡莫司汀结构特点亚硝基脲类-氯乙基亚硝基脲2.卡莫司汀的性质在生理pH环境下易发生分解2脲的结构，酸性和碱性溶液中相当不稳定，易发生分解， 放出氮气和二氧化碳。31 -生成

10、亲核性试剂与使DNA组分发生烷基化-达到治疗的作用3.亚硝基脲的作用机制 脑瘤.转移性脑瘤其他中枢神经系统肿瘤恶性淋巴瘤.4.亚硝基脲的用途5.同类药物对肺癌及转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀抗肿瘤疗效优于卡莫司汀，毒性低。选择性提高，副作用下降，对胰小岛细胞癌有独特疗效。洛莫司汀司莫司汀链佐星化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯又称为马利兰四、磺酸酯类-白消安1. 结构特点非氮芥类的烷化剂4个次甲基的双甲磺酸酯2. 作用机制与氨基酸、蛋白质中的-SH反应，从分子中去除S原子2与DNA分子中的鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联31双功能烷化剂鉴别反应2水解性1碱性条件下，水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭

11、的四氢呋喃。3. 白消安理化性质水解液遇氯化钡试剂可产生白色钡盐沉淀。用途：不良反应：3. 用途及不良反应治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗消化道反应及骨髓抑制五、 金属铂配合物一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。顺铂顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。作用机制：顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂