重症哮喘治疗进展：基于嗜酸性粒细胞的靶向治疗课件

1、重症哮喘治疗进展：基于嗜酸性粒细胞的靶向治疗课件重症哮喘治疗进展：基于嗜酸性粒细胞的靶向治疗课件重症哮喘-尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据重症哮喘123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘重症哮喘-尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据重症哮喘123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘重症哮喘、难治性哮喘及未控制哮喘定义的演变11999 2000 2010 2011 20131.Wener RRL, Bel EH. Eur Respi

2、r Rev. 2013;22:227-235. 2. Chung KF et al. European Respiratory Journal, 1999, 13(5):11981208. 3. Coates A L. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2000, 162(6):2341-51. 4. Bousquet J, et al. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2010, 126(5):926-38. 5. Bel EH et al. Thorax.

3、2011;66:910-917. 组织欧洲呼吸协会（ERS）美国胸科协会（ATS）世界卫生组织（WHO）欧洲创新药物协会（IMI）ATS/ERS术语难治性哮喘2未控制哮喘2重度难治性哮喘3哮喘控制不佳5定义高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)联合或未联合全身激素治疗的情况下，哮喘仍未得到控制持续性哮喘症状或哮喘反复发作根据ERS工作组定义，包括特定的哮喘控制标准增加治疗反应及未来风险作为哮喘控制的指标4用以将难控制哮喘从重度难治性哮喘中区分出来的概念有关鉴别、评估以及治疗重度难治性哮喘病人的最新推荐重症哮喘、难治性哮喘及未控制哮喘定义的演变11999 重症哮喘的最新定义a.大剂量吸入性糖皮质激素（

4、ICS）联合长效2受体激动剂（LABA）或白三烯调节剂/茶碱。ERS/ATS有关重症哮喘的最新定义1：在过去的1年需要指南建议的全球哮喘防治创议（GINA）45级哮喘药物治疗a或全身激素治疗50%的时间，以防止变成未控制哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为未控制哮喘。大多数哮喘患者使用现有药物能够得到有效治疗，但510的患者为重症或难治性哮喘2,3。1. Chung KF et al. Eur Respir J. 2014;43:343-73. 2. Hekking PPW et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:896-902. 3. von Bulow

5、A et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:759-767重症哮喘的最新定义a.大剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长未控制哮喘重症哮喘：识别未控制哮喘的常见原因依从性不佳1吸入技术不正确1社会心理因素及合并症的存在1持续暴露于刺激因素1评估患者治疗依从性一直是诊断重度哮喘的首要任务21. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Managemant and Prevention. Updated 2016. /2016-gina-report-global- strate

6、gy-for-asthma-management-and-prevention/Accessed August 29, 2016. 2. Bourdin A et al. Clin Exp Allergy. 2012 Nov; 42(11) :1566-1574未控制哮喘重症哮喘：识别未控制哮喘的常见原因依从性不佳1吸重症哮喘的经济负担所产生的间接费用（例如工作日减少以及活动受限天数增多带来的相关影响）并不少于直接费用4,5。重症或难治性哮喘患者尽管只占总哮喘人群的一小部分，却产生了大量的医疗费用1-3。1. Sadatsafavi M et al. Can Respir J.2010;17(

7、2):74-80. 2. Chipps BE et al. Curr Respir Care Rep. 2012;1:259-269. 3. Cascino J et al. BMC Pulmonary Med. 2016;16:100. 4. Accordini S et al. Int Arch J Allergy Immunol 2013;160:93-101. 5.Global Burden of Diseases Study(GBD) 2008-2010(Global Asthma Report,2014).重症哮喘的经济负担所产生的间接费用（例如工作日减少以及活动受重症哮喘对生活质

8、量的影响2679例重度哮喘患者的评估结果表明：哮喘发作次数的增加会导致生活质量不断下降1重度哮喘和哮喘控制不佳与恶化的生活质量有关1-6哮喘发作次数与生活质量的相关性（随访的第一年）1. Luskin AT et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:544-5. 2. Lavoie K et al. Respir Med. 2005;99:1249-1257. 3. Yacoub MR et al. Eur Respir J. 2007;29:889-896. 4. Ismalia AS et al. BMC Pulmonary medicine

9、2013;13(70):1-23. 5. McTaggart-Cowan HM et al. Qual Life Res. 2008;17:453-62. 6. Pereira EDB et al. J Bras Pneumol. 2011;37(6):705-711重症哮喘对生活质量的影响2679例重度哮喘患者的评估结果表明重症哮喘的治疗*不适于小于12岁的儿童*对于6-11岁的儿童，Step 3的首选治疗使用中等剂量ICS#适于需要倍氯米松/福莫特罗或布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗的患者 雾化吸入噻托溴胺的附加治疗方案适于大于12 岁、具有哮喘急性发作史的患者其他可选控制药物缓解药物首选

10、控制药物GINA 2016.诊断症状控制 & 风险因素（包括肺功能）吸入技术 & 依从性患者喜好哮喘治疗药物非药物管理策略治疗可变风险因素症状急性发作副作用患者满意度肺功能STEP 1STEP 2STEP 3STEP 4STEP 5低剂量 ICS考虑低剂量ICS 白三烯受体拮抗剂 (LTRA)低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA(或 + 茶碱)按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗#低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA监测评估调整治疗增加噻托溴胺*高剂量ICS+LTRA（或+ 茶碱*）增加低剂量OCS参考附加治疗，如噻托溴铵*, 奥马珠单抗,

11、美泊利单抗*6岁以上哮喘患者的阶梯治疗重症哮喘的治疗*不适于小于12岁的儿童其他可选控制药物缓解药重症哮喘：GINA指南的评述有相当比例的重症哮喘患者在接受目前的治疗方法后仍控制不佳1指南中有关哮喘严重性的回顾性分析并没有阐释其潜在的病理机制1-41. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424. 2. Reddel HK et al. Eur Respir J. 2013;46:622-639. 3. Haldar P et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(3):218-224. 4. Vijve

12、rberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 5. Lefebvre P et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1488-1495. 大量使用口服糖皮质激素（OCS）的会导致重症哮喘患者OCS相关并发症风险升高5重症哮喘：GINA指南的评述有相当比例的重症哮喘患者在接受目长期口服糖皮质激素是重症哮喘的一项重要指示急性发作次数多急诊/住院次数多需要更专业的护理合并症多过量使用SABA和/或茶碱年龄较大需要高剂量的ICS长期使用口服激素具有严重的副作用2,3长期口服糖

13、皮质激素的患者所具有的特征11. Tran T et al. Poster presented at: European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Congress. June 11-15, 2016. Vienna, Austria. 2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2016. /2016-gina-report-global- strategy-for-ast

14、hma-management-and-prevention. Accessed August 29, 2016. 3. Lefebvre P et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1488-1495. 长期口服糖皮质激素是重症哮喘的一项重要指示急性发作急诊/住院哮喘的异质性是提高疗效的主要障碍现在普遍接受的观念：重症哮喘患者具有不同的表型和内型，其病理机制复杂多样1哮喘的异质性以及随后治疗反应的差异性是进行治疗的主要障碍1,2广谱的治疗方法存在一定的问题：潜在地缺乏有效性且副反应较多1,31. Lang DM. Allergy Asthma Pr

15、oc. 2015;36:418-424. 2. Wenzel SE. Nat. Med. 2012;18(5):716-725. 3. Barnes PJ, Woolcock AJ. Eur J Respir. 1998;12:1209-1218哮喘的异质性是提高疗效的主要障碍现在普遍接受的观念：重症哮喘哮喘表型和内型的定义表型（phenotype）1 生物体由基因型和环境相互作用后可被观察到的特性。 例如，过敏型和肥胖型。内型（endotype）1,2 通过一个特殊的可以识别的生物途径来解释表型中观 察到的特性。 例如，嗜酸粒细胞型和高Th2型。1. Wenzel SE. Nat. Med.

16、 2012;18(5):716-725 2. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424. 哮喘表型和内型的定义表型（phenotype）1内型（end基于表型和内型的治疗使用生物标记物或针对机制特异性疗法很有可能替代“一刀切”的医学方法21. Willis JCD et al. Not Rev Immunol. 2015;15:323-329. 2. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424. 基于表型和内型的治疗使用生物标记物或针对机制特异性疗法很有可哮喘多维生物标记物新进展嗜酸粒细胞特异性1

17、. Varricchi G et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16(2):186-200. 2. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 3. Newbold P et al. Poster Presented at: American Thoracic Society International Conference ; May 13-18,2016: San Francisco, CA.哮喘多维生物标记物新进展嗜酸粒细胞特异性1. Var

18、ricc小结尽管使用了目前可用的治疗方法，还是存在一定比例的重症哮喘患者1,2重症哮喘与沉重的经济负担和较差的生活质量有关3-6哮喘管理的目标包括减少症状、减少急性发作以及提高肺功能和生活质量7不同哮喘表型和内型的鉴定可能有助于对重症疾病患者的管理优化10使用生物标记物或针对机制特异性疗法很有可能替代“一刀切”的治疗方法8重症哮喘的异质性以及随后治疗反应的差异性是成功实现哮喘管理的主要障碍8,91. Hekking PPW et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:896-902. 2. von Bulow A et al. J Allergy Clin

19、Immunol Pract. 2014;2:759-767. 3. Sadatsafavi M et al. Chest. 2014;145(4):787-793. 4. Lavoie K et al. Respir Med. 2005;99:1249-1257. 5. Yacoub MR et al. Eur Respir J. 2007;29:889-896. 6. Ismalia AS et al. BMC Pulmonary medicine 2013;13(70):1-23. 7. GlNA 2016. 8. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36

20、:418-424. 9. Wenzel SE. Nat. Med. 2012;18(5):716-725. 10. Green RH et al. Lancet. 2002;360:1715-1721.小结尽管使用了目前可用的治疗方法，还是存在一定比例的重症哮喘重症哮喘-尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据重症哮喘123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘嗜酸粒细胞的结构和功能来源于骨髓的粒细胞，核呈分叶状，嗜酸性颗粒粗大最初被视为主要的终末端细胞毒素效应细胞现今已明确了其在免疫应答的启动和诱导阶段的重要作用1.

21、Rosenberg HF et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):9-22.嗜酸粒细胞的结构和功能来源于骨髓的粒细胞，核呈分叶状，嗜酸性嗜酸粒细胞与人体疾病之间的关系在多种疾病中都可以观察到嗜酸粒细胞迁移到相应的器官，其中包括在哮喘患者肺部的聚集1. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737嗜酸粒细胞与人体疾病之间的关系在多种疾病中都可以观察到嗜酸粒嗜酸粒细胞哮喘的主要炎症细胞嗜酸性粒细胞型是哮喘患者最主要的炎症类型1,240-60%哮喘患者的痰液、气道以及气道粘膜中的嗜酸性粒细胞数量增加3-51. S

22、chleich FN et al. BMC Pulmonary Med. 2013,13:11. 2. Azzawi M et al. Am Rev Respir Dis. 1990;142:1407-1413. 3. Zhang JY et al. Immunol Clin North Am. 2007;27:623-632. 4. Douwes J et al. Thorax. 2002;57:643-648. 5. Rosenberg HF et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):9-22.嗜酸粒细胞型 ：3%嗜酸性粒细胞嗜中性粒细胞型：76%嗜中性粒细胞粒

23、细胞缺乏型 ：痰液嗜酸性粒细胞3%且嗜中性粒细胞1000 cells per L(n=1019)外周血嗜酸性粒细胞急性呼吸事件重度急性发作风险域哮喘控制整体哮喘控制嗜酸粒细胞水平与哮喘发作和哮喘控制有关嗜酸性粒细胞数目的升高IL-5在炎症通路中的核心作用IL-5R的激活会导致细胞因子、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白及白三烯的释放，引起组织损伤以及炎症通路的激活1,3IL-5为与嗜酸性粒细胞联系最紧密的Th2细胞因子1,2IL-5受体在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的表面都有表达1在嗜酸性粒细胞的存活与细胞凋亡抑制过程中起着关键作用1,3在嗜碱性粒细胞的发育和功能活性方面起调节作用11. Molfino NA

24、 et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737. 2. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 3. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32IL-5在炎症通路中的核心作用IL-5R的激活会导致细胞因子影响嗜酸粒细胞存活的介质IL-5TSLPIL-3IL-33IL-4IL-25瘦素环境致病原位分化嗜酸性粒细胞活化趋化因子IL-13GM-CSF除了IL-5，其他介质也可以在过敏性炎症位点调节嗜酸性粒细胞的存活1,2GM-CSF (granuloc

25、yte macrophage-colony stimulating factor)：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子TSLP (thymic stromal lymphopoietin)：胸腺基质淋巴细胞生成素1. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 2. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32影响嗜酸粒细胞存活的介质IL-5TSLPIL-3IL-33I作用于嗜酸性粒细胞哮喘IL-5/IL-5R通路的靶向治疗机制以IL-5受体为靶点以IL-5为靶点通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒

26、性(ADCC)来清除嗜酸性粒细胞3直接作用于IL-5以清除IL-5.但非IL-5的细胞因子仍可能促进嗜酸性粒细胞炎症的发生1,21. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 2. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32 3. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353.作用于嗜酸性粒细胞哮喘IL-5/IL-5R通路的靶向治疗机制IL-5R单抗作用机制：通过ADCC作用消除嗜酸性粒细胞Benralizum

27、ab通过岩藻糖基化Fc区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）FcRIIIa受体的结合力1,2自然杀伤细胞（NK）上的Fc受体与嗜酸性粒细胞上的抗IL-5Ra抗体结合，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）1,4，从而导致嗜酸性粒细胞的凋亡1. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353. 2. Tan L et al. J Asthma Allergy. 2016;9:71-81. 3. Grossman WJ et al. Blood. 2004;104(9)2840-2848. 4. Mol

28、fino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737IL-5R单抗作用机制：通过ADCC作用消除嗜酸性粒细胞BeIL-5通路的靶向治疗减少气道嗜酸粒细胞气道嗜酸性粒细胞降低55% FloodPT et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:199-204. IL-5通路的靶向治疗减少气道嗜酸粒细胞气道嗜酸性粒细胞降低指南支持监测嗜酸粒细胞现有指南都支持在结合临床资料的基础上，对成人嗜酸性粒细胞型重症哮喘患者进行嗜酸性粒细胞的监测2015 ERS/ATS指南：我们建议有相关技术经验的医学中心以临床标准及痰嗜酸性

29、粒细胞计数来引导治疗，而不是仅以临床标准为参照。2016 GINA：考虑附加治疗时，应包括生物学：“如有条件，可以利用痰液相关信息引导治疗，提高疗效。”2014英国胸科协会指南：控制嗜酸性粒细胞气道炎症或气道高反应性的管理策略与控制直接临床表现的策略相比，前者可以达到更好的哮喘控制效果；炎症指导的管理优势对重症哮喘患者来说更为突出。1. Chung KF et al. Eur Respir J. 2014;43:343-73. 2. GINA 2016. 3. British Guideline on the Management of Asthma. .uk/document-library

30、/clinical-information/asthma/btssign-asthma-guideline-2014/. Accessed May 5,2016.指南支持监测嗜酸粒细胞现有指南都支持在结合临床资料的基础上，嗜酸粒细胞与临床实践: 外周血测量更适合于临床在临床研究中，痰嗜酸性粒细胞超过3%则被定义为嗜酸性粒细胞型哮喘，但是在非专业条件下，此定义不大切合实际1,2 侵入性、技术复杂性与可变性2痰嗜酸性粒细胞的测量方法具有一定的侵入性1,2外周血嗜酸性粒细胞指标可替代痰液嗜酸性细胞指标31. Price DB et al. Lancet Respir Med. 2015;3(11):

31、849-858. 2. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 3. Fowler S et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(3)822-4.e2. 4. Mukherjee M, Nair P. Lancet Resp Med. 2015;3(11):824-825. 5. Lipworth B. Lancet Resp Med. 2016;4(1):e1. 6. Anderson WJ et al. Clin Science. 2014;127(11

32、):635-643. 7. Katz LE et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(4):531-536.嗜酸粒细胞与临床实践: 外周血测量更适合于临床在临床研究中，嗜酸粒细胞与临床实践-外周血测量的不足有证据表明痰嗜酸性粒细胞和外周血嗜酸性粒细胞用语容易弄混1,3,4诊断限制，如过敏原、自免疫疾病以及寄生虫感染引起的外周血嗜酸性粒细胞2吸入性或全身糖皮质激素可能会减少嗜酸性粒细胞的计数结果1,5,6外周血嗜酸性粒细胞水平随着时间而改变7其他嗜酸性粒细胞炎症的生物标记有待开发用于临床21. Price DB et al. Lancet Respir Med. 201

33、5;3(11):849-858. 2. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 3. Fowler S et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(3)822-4.e2. 4. Mukherjee M, Nair P. Lancet Resp Med. 2015;3(11):824-825. 5. Lipworth B. Lancet Resp Med. 2016;4(1):e1. 6. Anderson WJ et al. Clin Science. 201

34、4;127(11):635-643. 7. Katz LE et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(4):531-536.嗜酸粒细胞与临床实践-外周血测量的不足有证据表明痰嗜酸性粒小结嗜酸性粒细胞是来源于骨髓的粒细胞，在人类肺部、皮肤及胃肠道的健康与疾病当中具有多重作用1-3嗜酸性粒细胞数目与哮喘严重性、哮喘发作严重程度以及哮喘控制水平有关，反映了嗜酸性粒细胞在炎症反应中起主要作用4-8嗜酸性粒细胞具有复杂的生物学效应；IL-5在嗜酸性粒细胞的存活及细胞凋亡抑制过程中具有核心作用3,9尽管IL-5具有核心作用，其他嗜酸性粒细胞调节因子也可以促进嗜酸性粒细胞的存活；在

35、阻断IL-5后，嗜酸性粒细胞可以继续存在于气道、痰液和血液当中9,10。IL-5R与特定抗体结合后，可诱发ADCC来消除嗜酸性粒细胞。虽然嗜酸性粒细胞表型的鉴定可以使哮喘管理更为有效11，但是在临床实践中测量嗜酸性粒细胞的方法比较受限12 廉价、即时的诊断工具有待开发，以改善呼吸疾病患者的管理1. Rosenberg HF et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):9-22. 2. Akuhota P, Weller PF. Semin Hematol. 2012;49 (2):113-119. 3. Molfino NA et al. Clin Exp Aller

36、gy. 2011;42:712-737. 4. Zhang JY et al. Immunol Clin North Am. 2007;27:623-632. 5. . Douwes J et al. Thorax. 2002;57:643-648. 6. Schleich FN et al. BMC Pulmonary Med. 2013,13:11. 7. Price DB et al. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-58. 8. Wenzel SE et al Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1001-1008

37、. 9. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32. 10. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 11. Green RH et al. Lancet. 2002;360:1715-1721. 12. Szefler S. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3 suppl):S9-S23.小结嗜酸性粒细胞是来源于骨髓的粒细胞，在人类肺部、皮肤及胃肠重症哮喘-尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮

38、喘靶向治疗临床证据重症哮喘123主要内容嗜酸性粒细胞靶向生物学嗜酸性粒细胞哮喘重症哮喘个体化治疗之路哮喘认知的发展历程Desai M, Oppenheimer J. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116:394-401.重症哮喘个体化治疗之路哮喘认知的发展历程Desai M, O重症哮喘靶向治疗药物汇总Muraro A et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1347-1358.重症哮喘靶向治疗药物汇总Muraro A et al. J 美泊利单抗3期疗效研究：DREAM随着时间发展的急性发作累计次数39%P=0.00

39、0548%P0.000152%P0.0001FEV1外周血嗜酸性粒细胞基线范围：230-280/L背景对照（安慰剂）急性发作频率=2.4/年，使用3种不同剂量的美泊利单抗，患者急性发作频率都显著降低与安慰剂相比患者肺功能没有显著提高，ACQ和AQLQ评分没有显著提高Pavord ID et al. Lancet. 2012;380:651-659一项多中心、双盲、安慰剂对照的试验纳入621例具有重度哮喘急性加重复发史的患者，随机分为4组（1:1:1:1），分别接受不同剂量（75 mg、250 mg或750 mg）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射（100 mL 0.9%NaCl），13次注射间隔

40、4周。美泊利单抗3期疗效研究：DREAM随着时间发展的急性发作累计美泊利单抗3期疗效研究：MENSAFEV1外周血嗜酸性粒细胞基线范围：280-320/L背景对照（安慰剂）急性发作频率=3.6/年，使用3种不同剂量的美泊利单抗，患者急性发作频率都显著降低与安慰剂相比患者肺功能有显著提高，ACQ评分有显著提高（P0.001）53%P0.000147%P0.0001哮喘急性发作Ortega HG et al. New Engl J Med. 2014;371:1198-1207. 一项随机、双盲、双模拟研究纳入576例具有哮喘急性加重复发史的患者，随机分为3组，分别接受不同剂量（75 mg、或10

41、0 mg）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射，每4周注射一次，共32周。美泊利单抗3期疗效研究：MENSAFEV1外周血嗜酸性粒细胞瑞利珠单抗16周疗效研究FEV1改变（研究1）FEV1改变（研究2）仅嗜酸性粒细胞400细胞/L的患者在16周的观察中FEV1具有明显提高（瑞利珠单抗组与安慰剂组相比）1. Bjermer L et al. CHEST. 2016. doi: 10.1016/j.chest.2016.03.032. 2. Corren J et al. CHEST. 2016. doi: 10.1016/j.chest.2016.03.018.一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、固

42、定剂量的3期试验纳入315例哮喘患者，随机分为三组，分别接受0.3 mg/kg或3.0 mg/kg瑞利珠单抗或安慰剂注射，每4周一次，共4次剂量1一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验纳入492例哮喘患者，瑞利珠单抗组（n=395, 3 mg/kg剂量）或安慰剂（n=97），每4周静脉注射一次，共4次剂量2瑞利珠单抗16周疗效研究FEV1改变（研究1）FEV1改变（瑞利珠单抗疗：3期研究疗效不佳外周血嗜酸性粒细胞基线范围：610-696/L，背景对照（安慰剂）急性发作率=2.1/年，患者急性发作率降低了54%，首次发作时间延后。与安慰剂相比患者FEV1在第4周显著提高，并维持了52周，患者哮喘症状和生活质量有明显改善哮喘发作时间FEV1改变Castro M et al.