抗肿瘤药物靶向治疗胃肠道癌课件

1、结肠癌靶向治疗的临床热点福建省肿瘤医院 陈强抗肿瘤药物靶向治疗分类器官水平靶向治疗：将药物（通常为抗癌药物）直接注入肿瘤发生的靶器官，以消除癌块，亦称被动靶向治疗，如介入治疗。细胞水平靶向治疗：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，带有主动定向的性质，如抗癌药希罗达、脂质体阿酶素等。分子靶向治疗：利用肿瘤细胞分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy) 利用肿瘤细胞与正常细胞之间

2、分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。分子靶向药物的分类 按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。Rituximab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumb Alemtuzumab Mabthera Herceptin Erbitux AvastinCampath 美罗华 赫赛汀爱必妥阿瓦斯汀 坎帕斯2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 I

3、matinib Gefitinib Tarceva Glivec Iressa 格列卫 易瑞沙 单克隆抗体阻断配体结合抑制EGFREGFR靶向单抗与EGFR胞外区特异性结合，阻断相应配体（ EGF, TGF-）与受体结合，因此阻断了由受体酪氨酸激酶介导的信号转导通路，并阻止了EGFR以及信号转导通路的其它下游蛋白质磷酸化。 西妥昔单抗、艾比特思，爱必妥(Cetuximab, Erbitux, IMC-C225) 作用靶点：EGFR 基本原理：是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。它与EGFR有很强的亲和力，阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化；促进EGFR的内吞溶解，减少细胞表面密度，

4、减弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤，它通过调节细胞周期，抑制血管生成的转移，促进凋亡等作用。 适应证与用法：大肠癌；首次400mg/m2, 然后每周250mg/m2 效果与不良反应：III期联合组(C225+CPT11,n=218)：单用C225(n=111)=RR 22.9%: 10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位缓解时间=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p0.001)，C225+IFL一线治疗更佳。皮疹，少数过敏和输液反应，加化疗则重。 企业与上市时间：Imclone systems 2003-12(WZ), 2004.2 (US) (联合CPT-11二线治

5、疗mCRC) 中国，2006年 爱必妥 (cetuximab西妥昔单抗)爱必妥 是一种作用于EGFR 的IgG1 类单克隆抗体。阻断EGFR 信号通路，抑制肿瘤细胞增生，血管形成，转移并刺激肿瘤细胞凋亡。主要副作用是粉刺样皮疹，通常在治疗过程中可自行缓解，一般不需要处理。临床关注的热点靶向药物与化疗药物的联合应用靶向药物是否耐药靶向药物个体化应用EGFR表达阳性且在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的mCRC 患者329人2:1 随机分组Cetuximab*n = 111Irinotecan* + Cetuximab*n = 218Irinotecan* + Cetuxim

6、ab*n = 56* Same regimen as previously failed; * initially 400 mg/m2 IV, then 250 mg/m2 IV weekly爱必妥 BOND 试验设计：参加EGFR筛选的病人:577其中EGFR表达的病人:474 (82%)随机分组:329主要终点: RR次要终点: TTP, OS, Safety5649-622318-293224-42116-180102030405060Response RateDisease Control(CR+PR+SD)EndpointPercentageCetuximab/Irinotecan

7、n=218Cetuximab n=111* p=0.0074; * p0.001; = 95% CICunningham D et al. NEJM 2004MonoComboN111218No. events92152Median1.54.1HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71)p-value 0.000100.20.40.60.81024681012MonthsProportionProgression-free survival BOND 试验结果：有效率和PFS有效率和疾病控制率 Cetuximab +Irinotecan N (%)IrinotecanN (%)

8、CR9 (1.4)1 ( 0.2)PR97 (15)26 ( 4.0)p-value = 0.0001p-value = 0.0001(CR + PR)(CR + PR + SD)Proportion Progression FreeMonthsCetuximab + Irinotecan; N = 648Irinotecan alone; N = 6500.00.20.40.60.81.003691215184.0 mo2.6 moHR = 0.69 95% CI = 0.617 0.776 p 0.0001EPIC 研究: PFS Sobrero et al. AACR 2007结论虽然总

9、生存没有差异,但是联合组的PFS和有效率显著优于单用伊立替康组. 虽然联合组在某些毒性上会有增加（腹泻和疲乏），但联合组的生活质量却优于单用伊立替康组。这是第一个在细胞毒的药物上加上生物治疗而能提供更好的生活质量的研究.CRYSTAL 试验研究设计分层因素 种族ECOG PS患者群随机分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群 n=1198 FOLFIRI伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeksCetuximab

10、 + FOLFIRI西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+ FA every 2 weeks REGFR表达的 mCRCFOLFIRI alone, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=59921%39p* = 0.0038470102030405060Response ratePercentage (%)CRYSTAL 研究：有效率相对增长:*Cochr

11、an-Mantel-Haenszel (CMH) testVan Cutsem et al, ASCO 2007Progression-free survival time (months)PFS estimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998 减少疾病进展的风险15p= 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=599CRYSTAL 研究: 达到了主要终点 PFS 针对ITT 人群的独立评估V

12、an Cutsem et al, ASCO 20071-year PFS rate23% vs 34%CRYSTAL 研究: 结论(1)CRYSTAL 研究达到了其主要终点：证实了在EGFR表达阳性的mCRC患者的一线治疗中，在FOLFIRI基础上加用西妥昔单抗能够显著延长PFS与单用FOLFIRI相比，西妥昔单抗联合FOLFIRI能够使患者的疾病进展风险降低 15%CRYSTAL 研究: 结论 (2)在 FOLFIRI 基础上加用西妥昔单抗可以:提高有效率 (p=0.0038)将最初不能切除病灶的R0 切除率提高3倍 (p=0.0034) 与整个人群相比，仅存在肝转移的患者可获得更长的PFS

13、皮肤反应与疗效显著相关CRYSTAL 研究: 结论 (4)Survival follow-up, QoL and molecular marker evalu ation is ongoingOPUS 研究设计 Cetuximab + FOLFOX-4400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeksFOLFOX-4 oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeksEGFR-表达的 mCRC 患者S

14、tratification factors: ECOG PS 0-1, 2R治疗直到疾病进展或不能耐受毒性临床关注的热点靶向药物与化疗药物的联合应用靶向药物是否耐药靶向药物个体化应用C225 耐药细胞株EGFR表达明显降低Yang Lu, et al. A Mechanism of Acquired Resistance to CetuximabCancer Res 2007; 67: (17). September 1, 2007DiFi ： 对C225 敏感肠癌细胞株DiFi5： 对C225 耐药肠癌细胞株A获得性耐药肠癌细胞株COX-2及 VEGF表达增高GEO： 肠癌细胞株GEO-ZD

15、1839-RES： ZD1839 诱导耐药的肠癌细胞株GEO-C225-RES： C225诱导耐药的肠癌细胞株Fortunato Ciardiello, et al. Clinical Cancer Research Vol. 10, 784793, January 15, 2004临床关注的热点靶向药物与化疗药物的联合应用靶向药物是否耐药靶向药物个体化应用靶向治疗存在的疑惑整体效率不高有效期不长价格昂贵毒性 KRAS-wt (n=348) KRAS-mt (n=192) FOLFIRI+C-225 FOLFIRI FOLFIRI+C-225 FOLFIRI总有效率 59% 43% 36% 4

16、0%中位无进展生存 9.9个月 8.7个月 7.6个月 8.1个月（中位PFS）1年无病生存率 43% 25%（1年DFS）* KRAS-wt & KRAS-mt 患者的不良反应无显著性差异CRYSTAL 试验（2008最新结果）Van Cutsem et al, University Hospital Gasthuisberg, BelgiumP0.05K-ras codon 12&13突变总检出率35.6%（192/540） KRAS-wt (n=134) KRAS-mt (n=99) FOLFOX+C-225 FOLFOX FOLFOX+C-225 FOLFOX总有效率 61% 37%

17、33% 49%中位无进展生存 7.7个月 7.2个月 5.5个月 8.6个月（中位PFS） KRAS-wt 的患者使用C-225，有效率和中位PFS均有显著改善 KRAS-mt 的患者使用C-225，有效率不提高，中位PFS反而下降OPUS 试验（2008最新结果）Bokemeyer C et al, Universitatsklinikum Eppendorf, GermanyP0.05K-ras codon 12&13突变总检出率42%（99/233）EVEREST 试验（2008最新结果）Tejpar S et al, Leuven, BelgiumResponse rateKRAS-w

18、t 4/19 (21.1%) 13/28 (46.4%)KRAS-mt 0/19 (0%) 0/11 (0%) KRAS-wt者无论是标准剂量组还是剂量递增组，获益均高于KRAS-mt者 KRAS-mt者即使增加C-225剂量，仍无法获益结论：A组（n=45）C-225: 250mg/m2B组（n=44）C-225: 500mg/m2K-ras codon 12&13突变总检出率34%（30/89）CRYSTAL: KRAS分析KRAS mt35%KRAS 野生型65%KRAS 突变型35%什么是KRAS RAS是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响

19、细胞的生长，存活和分化等功能。RAS基因与人类肿瘤相关，其中 KRAS最为重要。发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。什么是KRAS靶向治疗的问题转化为: 准确检测出突变类型 筛选病人,指导用药常用K-ras基因检测方法DNA sequencingPCR+测序仍然是金标准PCR-RFLPPCR-SSCPPCR-DGGE实时荧光定量PCR 应用各种突变检测技术检测到的基因突变，最后都需要用DNA序列分析才能确定突变的类型及突变的位置 。DNA序列分析（DNA sequencing） 突变检测的经典方法双脱氧终止法（Sanger法）焦磷酸测序(pyrosequencing)目前最常用的方法，灵敏度约20灵敏度约510有助于发现新的突变K-ras测序结果的分析说明：13位点GGC(编码Gly)突变为2种GAC(Asp)约占70%，GTC（Val）约占30%PCRRFLP Polymerase Chain Reaction Restriction Fragment Length Polymorphism 聚合酶链式反应限制性片段长度多态分析技术 应用PCRRFLP，可检测某一致病基因已知的点突变，进行直接基因诊断，也可以此