顽固高血压课件

1、惠汝太2015-03-16顽固性高血压顽固性高血压还是叫难治性高血压定义：Resistant, or difficlult to treatTreat resistant 治疗顽固的高血压American Heart Association (AHA) defined resistant hypertension in a 2008 scientific statement.5AHA顽固性高血压定义：顺应服用3类不同降压药，包括一个利尿剂，最大耐受量，血压仍不达标。类治疗顽固的高血压-apparent treatment resistant hypertension(aTRH) has bee

2、n used in the literature to encompass patients with BP 140/90 mm Hg who take 3 antihypertensive medications, 包括白大衣高血压，以及降压药依从性不太好的高血压患者12and13Lastly, the termrefractory hypertensionmay refer to patients whose BP remains uncontrolled after 3 visits to a hypertension clinic over 6 months.14剂量？服药时间？糖尿病

3、患者，慢性肾病患者达标一样（2014，JNC-8）Date of download: 7/14/2014From: Resistant Hypertension: A Review of Diagnosis and ManagementJAMA. 2014;311(21):2216-2224. doi:10.1001/jama.2014.5180First-Line 3-Drug Treatment With Diuretic Therapy for Resistant HypertensionFigure Legend:Date of download: 7/14/2014From: Res

4、istant Hypertension: A Review of Diagnosis and ManagementJAMA. 2014;311(21):2216-2224Fourth- and Fifth-Line Drug Therapy for Resistant HypertensionFigure Legend:the termrefractory hypertensionmay refer to patients whose BP remains uncontrolled after 3 visits to a hypertension clinic over 6 months.14

5、Proceedings from Duke Resistant Hypertension Think TankSreekanth Vemulapalli,MDa,Jamy Ard,MDb,George L. Bakris,MDc,Deepak L. Bhatt,MD, MPHd,Alan S. Brown,MDe,William C. Cushman,MDf,Keith C. Ferdinand,MDg,John M. Flack,MD, MPHh,Jerome L. Fleg,MDi,Barry T. Katzen,MDj,John B. Kostis,MDk,Suzanne Oparil,

6、MDl,Chet B. Patel,MDa,m,Carl J. Pepine,MDn,Ileana L. Pia,MD, MPHo,Krishna J.Rocha-Singh,MDp,Raymond R. Townsend,MDq,Eric D. Peterson,MD, MPHa,m,Robert M. Califf,MDa,m,Manesh R. Patel,MDa,m, /science/journal/00028703 Volume 167, Issue 6, June 2014, Pages 775788.诊断：排除诊断法Treatment-resistant hypertensio

7、n diagnosis拟诊为 证实测量准确， 最佳药物依从 ， 真正顽固性 解除干扰血压的 排除继发性治疗高血压 生活习惯 高血压 顽固 高血压排除生活习惯的干扰盐干扰降压的物质：止疼药，甘草，滴鼻药，前列腺肥大-受体兴奋剂酒肥胖排除继发性高血压Renal parenchymal diseaseRenal artery diseaseAldosteronismHyperthyroidismHypothyroidismCoarctation of the aortaCushings syndromePheochromocytoma患病率 10%-15%？ An analysis of the N

8、ational Health and Nutrition Examination Survey found that the prevalence of uncontrolled hypertensive patients taking 3 antihypertensive medications has increased from 15.9% (1998-2004) to 28.0% (2005-2008) of treated patients (P .001).实际患病率比以前报告的低得多20万新诊断高血压患者中，治疗顽固的高血压占1.9%，Among 205,750 newly di

9、agnosed hypertensive patients in the combined Kaiser databases, 1.9% were found to have aTRH, defined as uncontrolled BP on 3 antihypertensive medications or controlled BP on 4 antihypertensive medications, plus 80% medication adherence at one-and-a-half years of follow-up. （Kaiser 北加利福尼亚 与 Kaiser C

10、olorado 数据库）顽固性高血压-高CVD风险平均随访3.8 年, CV 事件, 死亡, 心梗, 充血性心衰, 脑中风, 慢性肾病, aTRH 组明显增高(18% vs 13.5%;P .001); a矫正混淆因素, aTRH 仍然是CV 事件的高危因素 ( HR 1.47; 95% CI 1.33-1.62).15风险高69,055 例高血压研究（international Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry of individuals with known atherothrombotic CV di

11、sease or multiple risk factors for atherosclerosis ）发现，高血压患者中aTRH,患病率12.7，与没有 aTRH的高血压患者比较, aTRH患者心血管死亡，心肌梗死，脑中风风险增高 。多因素分析(HR 1.11; 95% CI 1.02-1.20) (P= .017), 非致命性脑中风风险增加26% (HR 1.26; 95% CI 1.10-1.45)(P= .0008) ，心衰住院 风险增加36% (HR 1.36; 95% CI 1.23-1.51) (P .0001).家测血压，12小时动态血压监测白大衣高血压 30%隐蔽性高血压10

12、%晨峰血压升高顽固性高血压-最常用的4类降压药1.RAAS靶向药物: ACEIs, ARBs, 直接肾素抑制剂, -阻滞剂, 利尿剂:肾功2.CCBs: 扩张动脉,减少周围阻力 3. -阻滞剂:降低去甲肾上腺素的突触后缩血管效应,没有询证医学证据临床会获益4. 作用于中枢的药物，减少交感输出。 可乐宁(0.075mg qd), 利美尼定（Rilmenidine) 1mg qd, 莫索尼定（Moxonidine)0.2mg-0.6mg qd, 副作用比可乐定轻 甲基多巴利尿剂剂量一般推荐12.5mg-25mg，但是临床试验最有效剂量50mg或50mg以上 ；a meta-analysis of

13、randomized trials with ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) outcomes indicated that it was less efficacious at these doses than at 50 mg.34（）。氯噻酮25mg qd，24小时平稳降压，将夜间血压，由于双克50mg qd。利尿剂最佳使用方式1.根据肾功能加利尿剂:eGFR2.无效加量(双克每天不要超过25mg; 每天12.5mg不会增加糖尿病风险), 3.有糖尿病: 吲哚帕胺不增加糖尿病风险4.尿酸高或痛风: 阿米洛利,氨苯蝶啶, 科素亚+12

14、.5mg双克),醋氮酰胺5.更换利尿剂袢利尿剂“抗利钠利尿反跳效应”rebound antinatriuretic effect (braking phenomenon)攀利尿剂血浆半衰期相当短（托拉塞米 torsemide 除外），利尿药效很快消失，若一天一次，在下一次给药前既已消失，钠重吸收增加，完全抵消前一次药的利钠利尿作用。 因此，治疗效果大打折扣。克服方法：若用短效袢利尿剂，每日要多次给药。拖拉塞米：作用时间长，一日一次没有反跳，减少左心室肥厚效果好）噻嗪类螺内酯，速尿 ，阿米洛利传统老药联合治疗 ，特别是钠平衡与RAS, 影响血压控制的主要因素；新策略：使用作用于不同肾节段的利尿剂

15、联合治疗顽固性高血压（sequential nephron blockage，SNB) （J Cardiovasc Pharmacol. 1997;29:367-372）；另一策略：联合不同RAS 阻断剂（sequential RAS blockage (SRASB：ACEI+阻滞剂) Circulation. 2004;109:2492-2499, 目的减少负反馈带来的降压消极效应。速尿螺内酯Amiloride-sensitive sodium channel (ENaC) subunitsin the late distal convoluted tubules, connecting t

16、ubules, and collecting ducts in thekidneys(the same fortriamterene)序贯治疗尝试噻嗪3年随访, 利尿剂与beta1 阻滞剂没有显著升高血糖为农民找便宜降压药国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。3年随访, 利尿剂与beta1 阻滞剂没有显著增加糖尿病发生率为农民找便宜降压药国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险因素早期识别与干预。亚临床与临床类盐皮质类固醇增多占aTRH多达20% ，2008 AHA 顽固性高血压专家共识推荐醛固酮拮抗剂作为治疗的组成部分an40加醛固酮受体拮抗剂是

17、aTRH血压进一步下降aTRH ：利尿剂+ACEI或ARB，再加螺内酯12.5-50 mg/day of spironolactone ，6周平均降低21/10 mm Hg ，6个月治疗平均降压 25/12 mm Hg Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm, spironolactone was associated with a 21.9/9.5 mm Hg reduction in BP (95% CI: 20.8-23.0/9.0-10.1 mm Hg;P .001) in the app

18、roximately 1,400 patients who received this agent as their fourth-line drug.42噻嗪利尿剂（抑制肾脏远曲小管Na-Cl共转运体），能够逆转这些病征。 提示KLHL3 与CUL3 在此肾远端单位部位表达, KLHL3 与CUL3突变与本病之间存在一种机制上的联系, 增加 Na-Cl重吸收, 导致高血压、高血钾、代谢性酸中毒。噻嗪利尿剂PHAII ，小剂量噻嗪利尿剂有效。醛固酮患者60岁男，血清肌酐高，没有用醛固酮受体拮抗剂血压190-210/110-130mmHg 降压药： 早 晚奥美沙坦 20mg， 20mg氢氯噻嗪

19、12.5mg X缓释倍他乐克 47.5mg X施慧达 5mg X拜阿司匹林 100mg X特拉唑嗪 X 4mg舒降之 X 20mg4周以后，155-130/80-85 mmHg RegionCompoundStatusGlobalNeutral endopeptidase inhibitor (with ARB)Phase 2/3EUDopamine -hydroxylase inhibitorPhase 2USEndothelial nitric oxide synthase modulatorPhase 2JapanIkappaB kinase inhibitorPhase 2EUNa+/

20、K+ATPase modulatorPhase 2USNatriuretic peptide receptor agonistPhase 2EUPhosphodiesterase 5 inhibitorPhase 2NAUricosuric agent (w/diuretic)Phase 2EUVaccine (angiotensin I)Phase 2APACORL1 receptor agonist (w/ diuretic)Phase 1USPhosphodiesterase 5 inhibitorPhase 1USVIP 2 receptor agonistPhase 1EUVacci

21、ne (angiotensin II)Suspended in phase 2EU, European Union;US, United StatesNA, not applicable;APAC, Asia Pacific;Na+/K+, sodium potassium;ATPase,.13类新的降压药在1-3期临床试验疗效精准医学询证医学EffectivenessEfficiencyEfficacy排除继发性高血压：顽固性高血压病例70岁，男性，慢性肾病III期，血脂异常，来高血压门诊看顽固性高血压高血压病史39年，一直到5 -6年前血压一直控制很好，1）用药：替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛

22、尔。 尽管已经用到最大量，但是收缩压仍然185-210 mm Hg，舒张压90 -100 mm Hg之间。2）替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔+Aliskiren：血压仍不能控制；3）替米沙坦，氢氯噻嗪，阿替洛尔+Aliskiren +氨氯地平：出现下肢水肿，停氨氯地平；改新的6个药的治疗方案：缬沙坦, 160 mg qd; eplerenone, 50 mg bid; carvedilol, 25 mg bid ; hydralazine, 100 mg tid ; clonidine, 0.1 mg bid;bumetanide, 1 mg qd,家测血压（135/85,夜间90 mL/min

23、 per 1.73 m2).血钾低正常提示原发性醛固酮增多症；为了检查原醛，调整降压药； 停用已知改变血浆肾素与醛固酮水平的药物（内分泌学会建议），包括依普利酮, 缬沙坦, 布美他尼停药6周, 取代他们的是多沙唑嗪，肼苯哒嗪，卡维地洛，可乐宁。6周后进行原醛筛查试验：血清醛固酮52 ng/dL，明显升高(正常 16 ng/dL; 转变成pmol/L, X 27.75) ，而血浆肾素活性明显抑制，该实验室化验方法可以查到的下限1 ng/mL /小时 (正常, 2.9-10.8 ng/mL /小时)确诊试验：静脉盐水抑制试验（方法，2000ml，4小时），尽管盐负荷，血清醛固酮仍然26 ng/dL

24、（应当抑制在50%以上）；原醛腺瘤？定位诊断：腹部增强CT显示8 mm -10 mm 直径的结节，两侧，无恶性特征（恶性特征？）分侧肾上腺静脉取血化验醛固酮：右侧分泌高醛固酮。治疗：右侧肾上腺切除，血压明显降低（血钾与血压恢复的比例与时间？），术后只需要2个降压药，血压控制在 140/90 mm Hg.Date of download: 7/14/2014Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.From: Resistant Hypertension: A Review of Diagnosis and

25、ManagementJAMA. 2014;311(21):2216-2224. doi:10.1001/jama.2014.5180Secondary Forms of Hypertension Associated With Resistant HypertensionFigure Legend:顽固性高血压当中继发性高血压309例16-30岁（平均24.05.2岁）青年难治性高血压住院（2002-2008年）患者病因分析 青年难治性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。 比率 原发性高血压 185例 59.9% 继发性高血压占 124例 40.1% 肾动脉性高血压 88例 28

26、.5% 主动脉缩窄 13例 4.2% 原醛 9例 2.9% 肾实质高血压 5例 1.6% Liddle 综合征 3例 1.0% 其他原因 3例 1.0% 未分类 3例 1.0% 其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤 吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010 43 Liddle 氏综合征：我室已经确诊4个家系 汪一波,惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007患者22岁，男，13岁查体发现高血压，2006年来阜外就诊, 血压: 160/120mmHg，4个降压药无效。化验: 血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol（血钾30mEq，提示存在高醛固酮血

27、症）双肾上腺增强CT：正常；双肾超声：无异常；血浆肾素活性（PRA）：立位 0.03ngAI/ml/小时， 血醛固酮：78.5 pg/ml（参考值63.0239.6pg/ml）24小时尿醛固酮：0.42ug（参考值1.08.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压、血钾无反应。 临床特点少年高血压（95有继发原因）降压药反应不好：难治性高血压低血钾,高血压：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高）血、尿醛固酮正常安体舒通治疗无效，但血压也没加重。CT：肾上腺无占位病变，无增生拟诊：非原醛低血钾高血压： （1） Liddle 氏综合征：上皮钠通道突变； (2) 妊娠加重的高血压：盐皮质类固

28、醇受体突变； （安体舒通加重高血压） （3） AME（类盐皮质类固醇增多症）：11HSD 2突变， （噻嗪类/螺内酯有效，本例螺内酯无效）Liddle 氏综合征是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C末端- 或-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因SCNN1B 或SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾噻嗪利尿剂醛固酮ENaCLiddle 氏综合征：最常见的单基因高血压诊断：周围血基因组DNA上皮钠通道基因突变治疗：低钠饮食，ENaC抑制剂：阿米洛利 5mg-10mg qd ）；氨苯蝶啶：100mg，两周后血压维持在130-

29、120/80-70mmHg，血钾4.0mEq/L。去美国留学。可以做选择性生育！盐皮质类固醇受体拮抗剂无效分泌盐皮质类固醇醛固酮分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，儿茶酚胺激素。 51盐敏感单基因高血压负担 单基因高血压 患病率糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA） 罕见Liddle氏综合征 罕见（4个家系）AME-拟盐皮质类固醇增多症： 原发目前报告100例左右， 但是高甘草摄入很多，抑 制11HSD-2盐皮质激素受体突变：妊娠高血压综合征患病率为6.1%，年出生1600万 S810 L （江西二附院，中华高血压杂志2008年3期）， 妊娠高血压患病

30、率也已达到5%-10% ，年80万-160万 MR突变妊娠高血压占妊娠高血压的6%（5万-10万）Gordon综合征 罕见 先天性肾上腺皮质增生 典型病例的患病率约为10/10万（14万）， 而非典型的患病率约为典型的10倍（140万）， 并有种族特异性。52典型的患病率约为10/10万，而非典型的患病率约为典型的10倍，并有种族特异性。160万患者1、21-羟化酶缺乏症，占典型病例的9095， 21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因 族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基 因座构成，CYP21B又称CYP2，是21羟化酶的编码基因：

31、CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型： （1）单纯男性化型 （2）失盐型 （3）非典型型 2、11-羟化酶缺陷，约占本病的58，3、3-羟类固醇脱氢酶缺乏症4、17-羟化酶缺乏症8/37先天性肾上腺皮质增生- 盐敏感高血压,伴性腺紊乱53继发性高血压发病年龄 血浆肾素活性醛固酮K遗传方式致病基因病因治疗糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA）2030 常染色体显性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治疗：地塞米松Liddle氏综合征30 常染色体显性SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利氨苯蝶啶AME-拟盐皮质类固醇增多症儿童或成人 常染色体阴性11HSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾盐皮质激素受体突变 20或30 常染色体显性MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠Gordon 综合征，家族性高钾性高血压或型假性低醛固酮20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压 /-常染色体显性WNK1、WNK4 噻嗪类利尿剂非常有效先天性肾上腺皮质增生儿童或青春期 /-/-常染色体阴性CYP11B1CYP17 临床表型：皮质-临床+生化+