肺癌的维持治疗课件

1、 肺癌的维持治疗 Maintenance Therapy for Lung Cancer内容提要维持治疗的来龙去脉NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗维持治疗的来龙去脉维持治疗最早出现在结核（抗痨）治疗中上世纪70年代，St. Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案：诱导缓解、巩固、中枢神经系统（CNS）防治、维持 这四个阶段的治疗来全力根治疾病 氨甲喋呤维持 对照病例数n 57 181年持续缓解率37/57（65%） 2/18（11%）Pinkel D. Five year followup of “Total Therapy” of childhood lymph

2、ocytic leukemia J. JAMA, 1971, 216: 648652. 维持治疗的来龙去脉维持治疗在一些实体瘤的治疗中同样取得成功：生殖细胞肿瘤、卵巢癌、脑胶质瘤等。概念：在先期切实有效的诱导治疗将大部分肿瘤细胞清除之后，选择性地给予有效、低毒、方便的药物长期治疗至肿瘤进展的模式，以期大幅度延长无进展生存期，进而延长总生存时间。维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗晚期NSCLC的维持治疗一线含铂两药化疗仅给予最佳支持治疗二线治疗，单药以往的模式2进展治疗直至再次进展无治疗间期一线含铂两或三药化疗至进展的时间更长后续二线治疗维持治疗的全新模式2进展维持

3、治疗晚期NSCLC的维持治疗早期探索阶段-增加化疗周期数（巩固化疗）n方案结果pSmith 308MVP* 3 vs. *61年生存率22%vs.25%MOS: 6m vs. 7m negSocinski 230TC*4 vs. TC持续至进展 negWesteel 573MIC*4R NVB维持 vs. 观察1年生存率42% vs.50%2年生存率20% vs.20% neg失败原因：1，诱导治疗方案选择问题；2，维持治疗方案副反应较大晚期NSCLC的维持治疗硕果初结阶段-进入指南 *换药维持： JMEN：培美曲塞 SATURN: 厄罗替尼 INFORM：吉非替尼？ *原药维持： E4599

4、 & AVAiL: 贝伐单抗 FLEX: 西妥昔单抗 PARAMOUNT: 培美曲塞 ？： 吉西他滨换药维持（switch maintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？晚期NSCLC的维持治疗JMEN Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.JMEN (总体人群生存)HR=0.50 (95% CI=0.42-0.61)P0.0001无进展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低进展风险50%时间 (月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0

5、.79 (95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡风险21%OSJMEN（非鳞癌亚组）HR=0.44 (95%CI=0.36-0.55)P0.0001时间 (月)无进展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低进展风险56%06121824N=481时间 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%JMEN（毒性反应）非血液学毒性力比泰 (n=441)安慰剂 (n=222)所有级别 (%)3/4级 (%)所有级别 (%)3/4

6、级 (%)谷丙转氨酶升高10140谷草转氨酶升高8040乏力245*101厌食19250感染5220腹泻5130恶心19151呕吐9110感觉神经病变9140口腔炎/粘膜炎7120皮疹2110* P0.051:1既往未化疗IIIB/IV期NSCLC N=1949无进展CR, PR, SDN=8894 个疗程含铂两药一线化疗*安慰剂PD厄洛替尼150mg/dayPD肿瘤取样(强制性)次级 终点:所有患者与 EGFR IHC+患者OS; EGFR IHC 者OS与PFS;生物标记分析;安全性; 症状进展时间; QoLCo-初级 终点:所有患者PFSEGFR IHC+患者PFSCappuzzo F,

7、 et al. J Clin Oncol 2009; 27(Suppl. 15):407s (Abs. 8001);:1.00.80.0.0081624324048566472808896时间 (周)HR=0.71 (0.620.82)时序检验： p0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P0.0001特罗凯(n=437)安慰剂(n=447)12 周 PFS (%)53406个月 PFS (%)2515中位 (周)12.311.1:亚组分析: 遗憾由于标本获取不足，造成EGFR突变状态的亚组分析论证强度低。n%HR(PFS)PEGFR M40110.090.0006EGFR WT328

8、890.81研究吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM (C-TONG 0804)Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.吉非替尼 (n=148)安慰剂 (n=148)年龄 65岁 (%)87.287.9中位年龄 范围 (岁)54 31-7954 20-75性别：女性 (%)43.937.8亚裔 (%)100100WHO PS：0/1/2 (%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸烟历史 ：是(过去或现在)/否 (%)46.6/53.445.3/54.7组织学 ：腺癌

9、/鳞癌 (%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV (%)28.4/71.621.6/77.7一线含紫杉类化疗 (%)40.544.6一线治疗疗效 (CR/PR, SD) (%)39.2/60.834.5/65.5：总体HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS, 月6-个月 PFS, %12-个月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自随机

10、时间 (周)：亚组020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)时间 (周)020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)时间 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月安慰剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月EGFR 突变阳性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 个月安慰剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月EGFR 突变

11、阴性：不良事件所有不良事件治疗相关不良事件n (%)吉非替尼 (n=147)安慰剂 (n=148)吉非替尼 (n=147)安慰剂 (n=148)不良事件118 (80.3)79 (53.4)98 (66.7)34 (23.0)严重不良事件10 (6.8)5 (3.4)3 (2.0)0 (0.0)导致死亡的不良事件9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)导致停药的不良事件9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)CTC 3-5级22 (15.0)4 (2.7)10 (6.8)0 (0.0)ILD类的不良事件2 (1.4)0 (0.0)2 (1.4)0 (0.0)原药

12、维持（continuation maintenance) 贝伐单抗 西妥昔单抗 培美曲塞 吉西他滨ECOG 4599一项大规模的化疗+靶向治疗一线治疗晚期非鳞NSCLC III期研究TC+贝伐单抗 vs. TC 纳入878例非鳞NSCLCgroupRR%mPFSmOSPTC+B27.26.4M12.5M0.007TC10.04.5M10.2M N Engl J Med, 2005;353:123 FLEXNP+西妥昔单抗 一线治疗各种细胞类型NSCLC的大规模研究N=1125groupOS1-y OSPNP+C11.3M47%0.044NP10.1M42% Lancet 2009;373:15

13、25PARAMOUNT纳入939例非鳞癌晚期NSCLC患者一线4周期AP化疗后539例未进展患者随机（2:1）进入培美曲塞维持+BSC组或单纯BSC组J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895 PARAMOUNTmPFS（自维持）HRPmOSHRPPEM维持+BSC3.9mHR=0.62，P0.0113.9mHR=0.78，P=0.0195 BSC2.6m11.0m培美曲塞维持治疗组的1年和2年生存率分别为58%和32%；而安慰剂组分别为45%和21%。 J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895 Gem维持纳入464例经GP方案

14、化疗4周期后未进展晚期NSCLC患者。随机分为：1，观察组 2，吉西他滨维持组 3，厄洛替尼维持组 *GEM：1250mg/m2, D1,8 /21天，至肿瘤进展。JCO OCT 1, 2012:3516-3524 PFS ： GEM vs. O (median, 3.8 v 1.9 months; hazard ratio HR, 0.56; 95% CI, 0.44 to 0.72; log-rank P .001) erlotinib vs. O (median, 2.9 v 1.9 months; HR, 0.69; 95% CI, 0.54 to 0.88; log-rank P =

15、 .003)Gem维持JCO OCT 1, 2012:3516-3524 晚期NSCLC的维持治疗小结：，对于晚期的维持治疗，已经取得了初步成果（既有化疗药物亦有靶向治疗药物）。，个体化的维持治疗仍需进一步研究：找寻最适宜维持治疗的人群找寻最佳的给药模式与双丰收鳞癌、野生型患者怎么办？维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗SCLC的治疗现状除了PCI，LS-SCLC的同步放化疗以外，SCLC治疗领域近20年来没有特别值得关注的进展。ES-SCLC的治疗模式ES-SCLC治疗现状一线方案EP中位PFS约24个月；中位OS约8个月1年, 2年，3年 生存率大约为 35%,

16、 10% ， 1% 探索SCLC的维持治疗2005年META分析（2年PFS，OS）Cancer 104:2650-2657, 2005 探索SCLC的维持治疗n方案结果P1993G Giaccone 434(SCLC)CED*6周期后维持至12周期或观察治疗相关死亡2.4%（主要血液学毒性）。PFS:177d vs. 114d, P=0.004. OS:无差异PFS: posOS: neg1996JP Sculier 235(LS-SCLC)IDE同步化疗*6周期VE维持12周期或观察疗效维持时间：25 vs. 12 周。OS：48周vs.38周OS：neg2008J Han45(ES-SC

17、LC) IP*6-8周期I单药维持6周期或观察 PFS:7.2 vs. 9.9月OS:14 vs. 20月neg2007Arnold ?vandetanib 维持?neg探索SCLC的维持治疗总结前期研究 （1）维持治疗的副反应过大； （2）维持时间不足（准确表述应为巩固化疗）； （3）目前的靶向药物不可取； （4）SD患者应不应该进入维持治疗？ （5）维持治疗不方便。华西II研究口服依托泊甙维持治疗一线EP方案化疗有效的广泛期小细胞肺癌的II期注册临床研究 （OEM-II）注册号：ChiCTR-TRC-00000357 研究设计：ES-SCLCEP*46周期CR（PCI）+PR口服VP16维

18、持至肿瘤进展 *主要终点为3，4度毒性反应和无进展生存时间（PFS）；次要终点为生存期（OS） 华西II期研究2009-2010年入组54例ES-SCLC，共31例进入维持治疗阶段。诱导化疗疗效（可评价52例）： 36例（69.2%）有效（CR：8例+PR：28例），16例（30.8%）无效（SD:5例+PD：11例） 华西II期研究治疗完成情况： 到统计分析时，31例患者总共完成150周期维持治疗，中位完成周期数为4周期（2-12周期），22例（71%）患者因肿瘤进展停止维持治疗，9例（29%）因毒性反应不能耐受而中止维持治疗。 毒性反应： 无治疗相关性死亡发生。口服依托泊甙维持治疗常见的3,4度血液学毒性依次为粒细胞减少