乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展

1、乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展【关键词】靶向治疗；乳腺癌；靶点；药物1什么是乳腺癌分子靶向治疗随着医学科学的发展，人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究，基因致癌的机理慢慢清晰起来，针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床，一种新的治疗方法逐渐兴起，这就是分子靶向治疗。分子靶向治疗（leulartargetedtherapy）是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不

2、会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞a。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。2乳腺癌分子靶点及治疗的药物几年来，先后开发出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向药物投放市场，在临床实践中取得了显著的疗效，从而把乳腺癌的治疗推

3、向了一个前所未有的新阶段。初步结果显示，分子靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效b。2.1信号转导通路靶向治疗随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入，人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性，从而提出了信号转导干预治疗(interferenetherapyinsignaltransdutin)这一全新的概念。信号转导干预治疗，即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质，针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导，从而达到抑制肿瘤生长的目的。有的信号转导干预治疗达到了细

4、胞凋亡的目的。2.1.1her2过度表达的靶向治疗（1）曲妥珠单抗(trastuzuab，hereptin，赫赛汀)其作用机制是与her2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。一年一度的美国圣安东尼奥乳腺癌大会(sabs)主席sbrne教授在内的众多专家指出,乳腺癌her2相关靶向治疗的有效性或耐药性受her信号调控网络的影响。her网络是一个层化系统,其信号输入层由4个表面受体及其11个配体组成,her基因扩增在信号输入中起关键作用。曲妥珠单抗可与her2受体的细胞外结构域结合,从而抑制信

5、号传入该网络。目前有关赫赛汀（hereptin）联合化疗的期临床试验大多数都在进行之中，仅有一项由多个国家参与的随机对照的临床试验（h0648g试验）已经报告了结果。共有469例her2高表达的转移性乳腺癌患者入组了该试验，她们被随机的分为接受标准剂量的化疗（阿霉素加环磷酰胺方案或者紫杉醇）以及化疗加赫赛汀（hereptin）联合治疗3。结果加用赫赛汀（hereptin）组的患者总缓解率较对照组缓解率提高2332%，中位疾病进展时间延长了3个月，2年总生存率也有显著提高。（2）拉帕替尼（lapatinib）用于her2过度表达晚期乳腺癌的治疗对于过度表达her2的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采

6、用含有曲妥珠单抗的方案。然而，表皮生长因子受体（egfr）的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达her2的细胞，同时抑制egfr和her2，有相加作用。另外，lapatinib对转化生长因子激活的结肠癌细胞显示出比erbb1或erbb2的单一抑制剂更强的抑制作用。这些数据表明erbb1与erbb2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。2.2表皮生长因子受体(egfr)靶向治疗为了评价egfr酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙）治疗乳腺癌的作用，finn等对可切除的乳腺癌患者进行了术前临床研究。研究结果表明：er+pr-乳腺癌是生长因子依赖性的，更可能从egfr抑制剂治疗中受益。近

7、来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与egfr特异性结合的特点，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到egfr高表达或突变的egfr肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长（t1/2=21h），瘤体中的药物浓度上升到15%id/g。这些结果提示，西妥昔单抗将来可能应用于egfr高表达的乳腺癌的治疗中。2.3血管内皮生长因子(vegf)的靶向治疗2008年美国临床肿瘤学会(as)年会上,罗氏公司举行了名为“avastin研究者会议”的卫星会。会上德国慕尼黑科技大学的harbek教授指出,贝伐单抗

8、联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。e2100研究表明,对于局部复发或转移性乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的总有效(完全缓解+部分缓解)率显著优于紫杉醇单独治疗(36.9%对21.2%,p0.001),前者的pfs也优于后者(11.4个月对5.8个月,hr=0.42)。as2008年会上揭晓了期临床试验avad的最新结果。该研究共纳入705例局部复发或转移性乳腺癌患者,随机给予多西他赛+安慰剂、多西他赛+贝伐单抗(7.5gkg-1)、多西他赛+贝伐单抗(15gkg-1)一线治疗。意向性治疗分析显示,贝伐单抗7.5gkg-1组pfs显著优于安慰剂组(8.7个月对8.0个月,hr=0.69,p=0

9、.0035),贝伐单抗15gkg-1组pfs也优于安慰剂组(8.8个月对8.0个月,hr=0.61,p0.0001)。在可评估疾病的患者中,与安慰剂治疗者(44%)相比,贝伐单抗7.5gkg-1(55%,p=0.0295)及15gkg-1(63%,p=0.0001)治疗的总有效率均显著增加。贝伐单抗联合化疗可改善转移性乳腺癌无进展生存（pfs），且安全性较好。akhul等开展的一项研究表明，贝伐单抗联合化疗可提高预后不佳乳腺癌患者的病理学完全缓解率（pr），且毒副作用易于控制。2.4血管生成抑制剂据美国每日科学报道，美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员近期发现了一种癌症治疗新途径，

10、通过阻碍肿瘤形成过程中血管生成的环节来治疗癌症。这一新策略目前已在乳腺癌和结肠癌的治疗上得到应用利用阿瓦斯丁来抑制被称为vegf的血管生成蛋白，并取得了显著效果。血管形成通常只发生在诸如伤口愈合、女性生产和胎儿生长等情况下，但是在癌症扩散的过程中也存在该现象。他们共检测了7个编码蛋白的基因，发现其中的4个fap、sfrp2、jak3和spd3不仅增加了基因表达量，而且增加了在乳腺肿瘤血管中的蛋白表达量，因此它们有可能成为癌症新疗法的抑制靶标蛋白。研究人员仍需要进一步研究以精确了解这些蛋白是否导致血管生成，他们将选用新化合物来检测它们是否真的能够抑制肿瘤的增长。这种新的治疗癌症的方法，将比以杀灭

11、癌症细胞和疑似癌症细胞为目的的标准化学疗法更安全。由第四军医大学西京医院血管内分泌外科和病理科研究完成的国家自然科学基金资助项目证明，抗细胞凋亡基因bag1和bl2可作为早期乳腺癌的诊断指标。该项研究发现，乳腺癌组织中bl2表达明显低于正常组织。由此可以推测，bl2在乳腺癌的发生中有一定的作用，它参与了乳腺癌的发生过程，对乳腺癌发生过程中细胞凋亡的调控起着重要作用。它还可以作为一个预兆因子，在乳腺癌的临床早期诊断及治疗中有一定意义。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂可改变几种不同种类肿瘤的生长。许多这样的分子已从自然源中分离出来，并显示出它们所具有的抑制增生（prliferatin），诱导分化（dif

12、ferentiatin），导致肿瘤细胞凋亡（apptsis）的能力。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂根据其化学结构分为不同的种类。对于这类型抑制剂的作用机制知道得不多，但它们仍是目前研究的热点。目前认为，由于每种抑制剂针对的是一个特异性组蛋白脱乙酰基转移酶，所以它对基因表达、细胞周期调控、细胞增生、细胞分化、细胞凋亡具有特异性作用。科学家们也相信这类抑制剂可导致细胞骨架（ytskeletn）改变，从而进一步增加其抗肿瘤的活性。其中许多在非常小的剂量下也能有效，它们作用于基因组（gene）的特异性区域，改变特异性基因的转录(transriptin)。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的确切有效性尚待确定。2.

13、6热点靶蛋白美国kudh等报告，体内外研究显示，bag1和bag1l蛋白对于人乳腺癌细胞的生长及存活有调节作用，干预bag1或bag1l功能有可能成为治疗乳腺癌的有效方法。bag家族蛋白能够通过“bag”功能域与热休克蛋白r70000(hsp70)家族蛋白分子结合。目前认为bag1蛋白与细胞的增殖、迁移、凋亡以及应激反应等一系列活动有关。已有研究证明，bag1和bag1l在乳腺癌过度表达，且bag1蛋白的表达与乳腺癌病人的生存期显著相关。satb1也是08年医学界研究的热点靶蛋白。satb1位于3号染色体3p23区，包含有两个ut基序，它可以通过形成类似pdz结构的二聚体，以非常高的亲和力与a

14、r序列(atrixattahentregins)相结合。ar序列是一段富含at，并且具有高度碱基解配对倾向的区域。satb1通过与ar序列的结合，参与了包括染色体重塑、蛋白乙酰化、甲基化等过程，并与dnase超敏感位点(dnasehypersensitivesite)具有密切的相关性。有关satb1的最新研究成果发表在近期的nature杂志上，研究人员发现satb1能够改变乳腺癌细胞中1000多种基因的表达水平。进一步的研究发现，satb1能转变dna的空间布局，进而改变环绕在一些基因组片段周围的蛋白，在这一改变的过程中有效地启动或关闭了一些基因。研究人员检测了1300多个样本的乳腺癌细胞中的

15、satb1情况，结果发现细胞中satb1的表达越丰富，乳腺癌肿瘤的侵略性就越强。3乳腺癌分子靶向治疗的地位近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展，是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治疗药物是一种小分子靶向治疗药物，与之前的一些靶向药物相比，因为其是小分子药物，因此更容易通过血脑屏障进入中枢神经，更直接作用于癌细胞，尤其是对乳腺癌脑转移治疗更为有效7。而且它是口服的，比较方便，副作用也比静脉注射的靶向药物小，因此在未来的治疗领域上应用可能会更广。在2008年首届中国女性癌症高峰论坛日前在北京召开，会议中，约300名国内外肿瘤专

16、家一致认为，虽然早期乳腺癌的复发和死亡率显著降低，然而晚期乳腺癌的治疗特别是伴有脑转移和耐药患者群的治疗仍是临床上有待攻克的难点。但随着新一类小分子靶向治疗药物的出现，即使是晚期脑转移性乳腺癌患者，其生存率也有望得到很大提高。从目前临床治疗水平来看，靶向治疗还不能替代传统的化疗，但是可以作为治疗化疗失败病人的新手段，对老年人、体力状况差的病人，靶向治疗也可以作为首选治疗。只要选择病人很恰当，其疗效可以突破人们的想象。目前，乳腺癌的主要治疗手段仍是手术切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身体状态能耐受手术，均应首选手术治疗，因为手术是直接切除病灶，减少局部复发，能最有效地提高患者的生存率。随着辅助治疗药物的发展，化疗反应也并不像人们想象中那样恐怖。而且从疗效来看，传统化疗在有效率、中位生存期等指标上，均比靶向药物要好。目前临床上的共识是“手术+放疗”，靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。【参考文献】1徐兵河.乳腺癌的分子靶向治疗及其研究进展.中国临床肿瘤学教育专辑,2007:89-94.2戚晓军，赵卫红，王怀瑾.乳腺癌的分子靶向治疗研究进展j.中国处