线粒体膜电压依赖阴离子通道

1、线粒体膜电压依靠阴离子通道电压依靠阴离子通道vltage-dependentaninhannels，VDA位于线粒体外膜，其闭合可以按捺线粒体成效，导致线粒体膜通透性产生改变，开释卵白如细胞色素、Sa/Diabl、细胞凋亡因子等终极导致凋亡1，2。VDA受多种因素的影响，如缺氧、细胞低氧、乙醇、活性氧和活性氮、细胞因子、激酶、NADH的增长可以按捺VDA，促进呼吸链底物如短链脂肪酸和乙醛氧化。许多证据表白VDA对线粒体及细胞成效的调治非常紧张。1VDA根本特性11VDA分子布局特性位于线粒体外膜的VDA非常紧张3。如今已经从多种生物体内提取出线粒体VDA，包罗植物、动物、真菌、原生生物等。VD

2、A有3种同分异构体，最原始的模子是折叠，该跨膜布局由10个氨基酸构成，该布局高度守旧，但并非全部的折叠均超过线粒体膜，该通道桶装布局由一个螺旋和13个折叠构成5，哺乳动物VDA对La3+敏感，但N.rassaVDA不敏感。相反，N.rassaVDA受G-肌动卵白调治，而哺乳动物不受其调治。VDA在种种生物中漫衍并非同等。N.rassa有一种VDA，而S.erebiiae酵母有两种VDA，大鼠、小麦有3种VDA同分异构体，其分子量在30kD摆布4。敲除3种VDA同分异构体的一种可以导致严峻的结果，如敲除大鼠VDA3将致大鼠不孕，而敲除VDA1或VDA2会引起呼吸成效落落30%。胚胎期敲除VDA1

3、可致部门动物殒命。12VDA电生理学特性研究创造VDA并非完全封闭或开放两种状态，多数环境下是部门开放或闭合3。VDA既有离子选择性又有电压依靠性。在开放状态，阴离子优先于阳离子，但这种选择性很弱。电压作用是对称的，半数激活电压在50V。门控数目中度淘汰就可致VDA选择性的显着改变。传导性越高对阴离子的通透性越强，而这一点对代谢物质是很紧张的，因多数代谢物质是阴离子。VDA开放时孔道直径约为1.21.5n，闭适时孔道直径0.40.5n，此时VDA反而可以容许K+、Na+和a2+等小分子阳离子通过。这种选择性的改变大大淘汰了阴离子电流。这不但表示在通道双方的静电荷按捺阴离子的通过，而且通道的孔径

4、也减小，拦阻阴离子通过通道，特殊是对大的阴离子如ATP。线粒体膜内的pH值比基质低0.40.5个单元，这相称于2030V的膜电势。而胞内膜pH值7.4，线粒体膜内pH值7.1，低0.3个单元，相称于1520V的膜电势。门控刺激如跨膜电位变革和低pH值大概促使螺旋移位，引起桶状布局的不不变性，导致VDA通道的部门封闭。螺旋大概是调治孔巨细的布局底子，其动态变革导致VDA通道的启闭。2VDA的调控21凋亡时VDA的变革既往以为代谢时VDA始终保持开放状态。然而，现实环境是VDA可以开放可以闭合。特殊是在凋亡早期，VDA闭合按捺ATP开释，同时ADP、无机磷不克不及从胞浆进入线粒体8。促凋亡物质Bl

5、-2卵白与VDA结合后导致了后者闭合9，抗凋亡物质Bl-XL可以制止VDA闭合，与VDA开放抗凋亡同等。VDA是促凋亡和抗凋亡卵白的瞄定点，是细胞色素酶开释通道外膜的构成身分10。22低氧、缺氧和细胞低氧时VDA的变革低氧时NADH明显增长，促进VDA闭合，按捺VDA的传导。脓毒症和DS时只管氧供正常，线粒体氧斲丧落落，细胞处于低氧状态11，12。VDA闭合大概是线粒体代谢按捺的基矗而活性氧RS和活性氮RNS在细胞低氧也有必然作用13，但是对VDA的作用还不明晰。低氧时VDA同分异构体产生酪氨酸磷酸化14。卵白激酶与VDA结归并使其磷酸化可以按捺线粒体通透性改变15。因此，低氧时VDA磷酸化对

6、换解VDA非常紧张。23乙醇对VDA的影响乙醇具有细胞毒作用16，可以增长肠通透性，促进内毒素转移、细菌通过肠黏膜。乙醇可以促进糖酵解，使糖原耗竭，按捺线粒体基质和长链脂肪酸氧化，促进肝脏脂肪聚拢，加速线粒体呼吸作用17。这些改变都可以由VDA传导改变来说明。VDA封闭可以按捺线粒体摄取ADP和无机磷，按捺ATP的合成和开释，低落ATP/ADP的比值，促进糖酵解，使糖原耗竭。别的，VDA通过按捺乙酰A与乙酰肉毒碱的穿梭按捺氧化17，导致基质与长链脂肪酸在胞浆内聚拢，导致脂肪变性。而短链脂肪酸不通过VDA可以直接进入线粒体内膜，因此线粒体短链脂肪酸氧化不依靠VDA。这就不难说明为什么短链和中链脂

7、肪酸与乙醇一起喂养的大鼠没有产生肝脂肪变性，而长链脂肪酸喂养的大鼠产生脂肪变性。3VDA的生理成效31VDA对能量代谢物质运输的影响VDA重要通过影响ATP、ADP在线粒体表里的转运而到场能量代谢历程6。ATP、ADP的转运必需通过一个ANT/VDA转运卵白复合体ANT-adeninenuletidetranslatr。线粒体内经呼吸作用合成的ATP，必需起首通过ANT穿过线粒体内膜，再与VDA作用，才气跨过线粒体外膜，末了进入细胞质中，开释能量后形成ADP，供细胞生命运动的必要。然后ADP再通过通道复合体依次跨过线粒体外膜、内膜进入线粒体，完成这一历程。因此，VDA在ATP和ADP的跨线粒体

8、外膜转运中起着关键作用。ADP、ATP在线粒体与细胞质间的正常转运与细胞的成效痛痒相干，而VDA成效的正常与否，直接影响了该历程，从而影响细胞能量代谢。32VDA对线粒体a2+循环的影响线粒体对细胞浆内a2+浓度和线粒体表里a2+的循环的调治作用重要依靠于线粒体膜上的a2+转运体。研究报道将纯化的VDA重组入脂质体可以增长对a2+的通透性7。VDA可以与辽红、La3+结合，此后两者是a2+的拮抗剂，可以按捺a2+通过线粒体膜。参加辽红后线粒体对a2+的摄取和开释显着被按捺，这说明VDA对线粒体a2+循环有调控作用。而辽红和La3+大概通过与VDA结合而按捺a2+转运。33VDA对细胞代谢的影响

9、对癌细胞代谢的影响：癌细胞特点是高糖酵解、线粒体呼吸按捺和己糖激酶高表达19。己糖激酶是糖酵解的关键酶，与VDA1结合，使ATP从线粒体开释。6-磷酸-葡萄糖是己糖激酶的反响产物，与VDA竞争性结合可以导致己糖激酶从线粒体解离。比来研究报道己糖激酶-4种己糖激酶同分异构体之一N-端与线粒体VDA结合导致后者封闭20。而6-磷酸-葡萄糖可以逆转这种作用而且庇护线粒体通透变化孔ithndrialpereabilitytransitin，PT。6-磷酸-葡萄糖可以排除VDA传导按捺，同样可以刺激呼吸作用。己糖激酶过分表达可以拮抗癌基因抑活药物诱导的细胞凋亡。说明VDA和PT到场线粒体细胞凋亡信号激活

10、，而己糖激酶过分表达大概是癌细胞抗凋亡的一种自我庇护机制。别的，癌细胞仍旧可以使用葡萄糖，这说明VDA封闭不是绝对的。对胰腺细胞代谢的影响：胰腺细胞内的己糖激酶是专有的葡萄糖激酶葡萄糖激酶-21。细胞表达的是一种复合的葡萄糖激酶，有一个附加的N-端序列可以促进葡萄糖激酶与线粒体和排泄颗粒结合22。葡萄糖通过葡萄糖转运体进入细胞，颠末糖酵解天生6-磷酸葡萄糖，与线粒体上的葡萄糖激酶结合导致线粒体VDA开放，容许ADP、无机磷和呼吸底物进入线粒体，形成并开释ATP。胞浆内的ATP/ADP比值增长按捺KATP通道开放，导致膜除极a2+通道激活，使a2+依靠的胰岛素颗粒开释。这就可以说明为什么单纯增长

11、呼吸底物如丙酮酸、乳酸和长链脂肪酸并不克不及增长胰岛素排泄。这些化合物不克不及通过VDA。但是，可溶性脂类如甲基化丙酮酸、短链脂肪酸可以不通过VDA而直接进入线粒体内。而这物质可以诱导细胞排泄胰岛素。【参考文献】2JJLeasters.Dyingathusanddeaths：redundantpathaysfrdifferentrganellestapptsisandnersis.Gastrenterlgy，2022，129：351-360.4VShshan-Baratz，DGinel.Thevltage-dependentaninhannel：haraterizatin，dulatin，an

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