育龄期女性癫痫患者的个体化治疗

1、育龄期女性癫痫患者个体化治疗第1页癫痫与育龄期女性育龄期女性，是指有生育能力、处于生育期妇女。一般在1550周岁之间1一方面，癫痫作为是神经科常见而严重慢性疾病之一，一半为女性患者，其中约有40%患者为育龄期女性1其次，在育龄期女性中，癫痫也是常见神经疾患，患病率为0.5%0.7%，13%癫痫女性在妊娠期首次发作11.陶丽红 张新江. 中华临床医师杂志(电子版). 年12 月第10卷第23期.第2页女性癫痫患者面临临床问题也大多与育龄期相关女性癫痫患者常与妊娠与哺乳、更年期与骨骼健康、精神健康、月经性癫痫、激素和避孕以及生殖与性功效障碍等各种临床问题相关11.Bangar S et al. F

2、unct Neurol.;31(3):127-34.第3页妊娠是女性癫痫患者最为关注问题一项由440名癫痫女性患者参加在线调研结果显示：妊娠问题是全部女性最为熟知临床问题。其中在35岁以下女性癫痫患者中，有69%人关注妊娠问题11. B. Vazquez et al. Epilepsy & Behavior. 10 () 163169.n=435研究设计：调研问卷为一项包含了19项问题网络调研问卷。问卷于5月5日至6月6日经过E-mail形式发放。全部参加调研受访者必须为女性、18周岁以上且当前正在服用1种或各种AEDs以治疗癫痫受访者对于不一样临床问题认为“非常了解”百分比第4页荟萃分析结果

3、显示：孕产期癫痫患者发生母体和胎儿不良事件百分比较高1.J Allotey et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 215 () 1219.一项纳入60项研究荟萃分析结果显示：在患有癫痫妊娠女性中，患者本人及胎儿发生不良事件百分比较高1研究设计：经过对于Medline, Embase以及Cochrane等医学数据库检索（检索时间为1990年1月1日至11月29日），共有60项研究116,105名孕妇纳入本项研究第5页癫痫增加了女性妊娠、分娩和围产期不良事件风险1. N Razaz

4、et al. JAMA Neurol. Published online July 3, .一项在瑞典进行回顾性队列研究结果显示：癫痫与各种妊娠和围产期不良事件发生含有显著关联1研究设计：在瑞典全国进行基于普通人群回顾性队列研究。共纳入了1,424,279名1997年到年间、孕龄超出22周女性第6页孕前、孕中及孕后个体化治疗是育龄期癫痫患者管理关键1.LM Borgelt et al. International Journal of Womens Health :8 505517由神经学家、产科医生、初级保健医生、护士和临床药师组成专业团体开展针对患者个体化治疗，能够改进癫痫孕妇治疗结局有效

5、管理策略应该包含孕前期、妊娠期和产后三个阶段I：孕前期II：妊娠期III：产后第7页I - 孕前期：保持长久无癫痫发作是关键中外各大指南一致推荐：在妊娠前，应确保一段时间无癫痫发作1,21.中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志.;51(9):699-7032.LM Borgelt et al. International Journal of Womens Health :8 505517妊娠前，应确保最少六个月无癫痫发作妊娠前，应确保最少9个月无癫痫发作妊娠前，应确保最少9个月无癫痫发作妊娠前，应确保最少9个月无癫痫发作第8页成人和青少年癫痫治疗教授意见：奥卡西平是教授认可育龄期女性

6、一线选择1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 () 186222.治疗选择，极其适当通常是适当，一线选择二线选择通常不适当，三线选择未得出结论研究设计：这项调查搜集了美国42名在癫痫领域教授意见，这项调查包含43个由多个部分组成病例情境问题，并用Redcap软件进行在线管理。教授们就1126种治疗方案提供他们意见。教授们将AEDs适用性进行了排序第9页成人和青少年癫痫治疗教授意见：奥卡西平是有怀孕意向女性一线选择1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 () 186222.治疗选择，极其适当通常是适当，一线选择

7、二线选择通常不适当，三线选择未得出结论注：此研究为上一研究中教授对于癫痫药品对有怀孕意向患者适用性排序第10页II - 妊娠期：在疗效方面，应警觉拉莫三嗪和左乙拉西坦等AEDs血药浓度下降1. SIGN 143. Diagnosis and management of epilepsy in adults苏格兰成年癫痫患者诊疗和治疗指南妊娠引发药动改变包含：药品分布量增加，经过肝微粒体酶诱导药品代谢增加，血清白蛋白浓度降低和肾脏去除率增加。抗癫痫药品血药浓度有下降趋势，尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦第11页与大多数AEDs相比，奥卡西平孕期血药浓度改变较小1.Tomson T et al. Epi

8、lepsia. Mar;54(3):405-14.孕期药动改变状态比任何时候都更显著，更快速。与左乙拉西坦等其它AEDs相比，奥卡西平孕期血药浓度改变较低1第12页稳定血药浓度为奥卡西平带来相较与拉莫三嗪和左乙拉西坦更低癫痫发作率1.Reisinger T L et al. Epilepsy & Behavior, , 29(1):13-18.研究设计：对135名在妊娠期间接收治疗癫痫患者进行了回顾性研究，患者资料来自于埃默里癫痫中心(1999年2月至2月)较怀孕前12个月，患者在妊娠期发病频次增加百分率n=15n=69n=9*p值未汇报0%注：包含奥卡西平在内其它药品包含：托吡酯(3)；奥卡

9、西平(2) ；苯妥英钠(1) ；丙戊酸(1) ；唑尼沙胺(1) ；乙琥胺(1)。第13页在安全性方面：指南警示丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥致畸风险严重1.CL Harden et al. Neurology? ;73:133141假如可能，为了降低严重先天性畸形风险，应考虑在妊娠前三个月防止使用丙戊酸（VPA）和抗癫痫药品（AED）多药治疗（B级）1假如可能，为了预防认知功效降低，应在整个孕期防止使用丙戊酸和抗癫痫药品多药治疗（B级）1假如可能，为了预防认知功效降低，应在孕期防止使用苯妥英和苯巴比妥（C级）1妊娠风险分层应反应服用抗癫痫药品癫痫女性患者后代可能在孕龄期面临较小增加风险（B级），而且

10、可能增加1分钟阿氏评分风险（C级）1第14页荟萃分析结果显示：奥卡西平在整体AEDs妊娠安全中表现出众1.Veroniki et al. BMC Medicine. () 15:95.一项纳入58,461例患者荟萃分析结果显示：奥卡西平在整体AEDs妊娠安全中表现出众1a：奥卡西平 b：空白对照 c：拉莫三嗪 f：苯妥英钠 h：卡马西平 i：氯硝西泮 k：丙戊酸 m：苯巴比妥 n：左乙拉西坦 p：扑米酮 q：加巴喷丁 t：托吡酯研究设计：本研究为一项纳入58,461例患者荟萃分析研究。AED安全性评定基于累计排名概率曲线下面积（SUCRA）。SUCRA值越高表示其安全等级越高。在右图中，颜色越

11、绿代表安全性越高，颜色越靠近红色安全性越低这个图有点难懂。怎么解读总致畸综合胎儿死亡胎儿生长迟缓早产简言之，颜色越趋向于绿色表示安全性越高，如奥卡西平在总致畸、综合胎儿死亡、胎儿生长迟缓解早产等方面均位于绿色区间。提醒奥卡西平在这些方面安全性较高第15页NAAPR数据结果深入证实：奥卡西平致畸风险低于左乙拉西坦等大多数AEDs1.KJ Meador and DW Loring. Neurology. ;86:297306.北美抗癫痫药（NAAED）妊娠登记处数据结果证实：丙戊酸致畸风险（9.3）最高，而奥卡西平（2.2）低于左乙拉西坦等大多数AEDs（2.4）1研究设计：本研究为一项纳入370

12、8例母亲和69,277例新生儿患者研究，研究时间为1997-，研究机构为位于美国波士顿麻省总医院，研究目标为给予母亲一个或更多抗癫痫药治疗时，婴儿发生致畸率情况第16页奥卡西平孕早期使用并不增加严重出生缺点发生风险1.Mlgaard-Nielsen D et al. JAMA. ;305(19):1996-一项纳入837,795例新生儿患者队列研究结果显示：在孕早期使用奥卡西平，并不会增加严重出生缺点发生风险1 暴露于妊娠期前三个月比值比（95%置信区间）女性人数出生缺点人数（%）原始值调整值使用新一代抗癫痫药品153249（3.2）1.35（1.02-1.80）0.99（0.72-1.36）

13、未使用新一代抗癫痫药83626319911（2.4）1（参考值）1（参考值）拉莫三嗪，mg/d101938（3.7）1.59（1.15-2.2）1.18（0.83-1.68） 25076631（4.0）1.73（1.21-2.48）1.29（0.88-1.90） 2502537（2.8）1.17（0.55-2.47）0.84（0.39-1.82）奥卡西平39311（2.8）1.18（0.65-2.15）0.86（0.46-1.59）托吡酯1085（4.6）1.99（0.81-4.88）1.44（0.58-3.58）加巴喷丁591（1.7）0.71（0.10-5.10）0.53（0.07-3.8

14、5）左乙拉西坦580研究设计：本研究为一项纳入837,795例新生儿患者基于普通人群队列研究，研究时间为1996-，结果评价主要指标为因暴露于抗癫痫药品，第一年被诊疗为任何严重新生儿缺点比值比妊娠期新一代抗癫痫药使用与严重先天畸形关系第17页与抚慰剂相比，奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险1.Weston J et al. Cochrane Database Syst Rev.;11:CD010224.Cochrane Library研究结果显示：与抚慰剂相比，奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险1第18页指南推荐妊娠期应采取单一用药标准1.中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志.;51(9)

15、:699-703.2.CL Harden et al. Neurology. ;73:1331413.Pamela Crawford. Epilepsia, 46(Suppl. 9):117124, 指南名称推荐内容妊娠期女性抗癫痫药品应用中国教授共识1多药联合治疗致畸率可高达17，故妊娠期间应尽可能防止多药联合治疗美国神经病学会（AAN）指南2假如可能，为了降低严重先天性畸形风险，应考虑在妊娠前三个月防止使用丙戊酸（VPA）和抗癫痫药品（AED）多药治疗（B级）假如可能，为了预防认知功效降低，应在整个孕期防止使用丙戊酸和抗癫痫药品多药治疗（B级）癫痫女性管理之最正确实践指南3假如需要使用抗癫

16、痫药品，应优先选择单一药品（B级）假如一名患者最少2-3年未癫痫发作，且未患有青少年肌阵挛癫痫，能够考虑停顿使用抗癫痫药品以降低潜在畸形风险。不然，应该选择最适当抗癫痫药品最低有效剂量单一治疗，且防止在单一治疗或者联适用药时使用丙戊酸钠中、外各大指南推荐妊娠期癫痫患者应以单一用药为标准：第19页然而在临床中，复适用药情况并不鲜见多项研究结果显示：即使指南推荐单一用药标准，但在临床实践中，孕期抗癫痫药品复适用药情况仍占用较大百分比1,2,31. Barroso FV et al. J Matern Fetal Neonatal Med. Aug;28(12):1445-50.2. Veiby G

17、 et al. J Neurol. Mar;261(3):579-88.3. Reisinger TL et al. EpilepsyBehav. Oct;29(1):13-8.Barroso FV 研究：本研究为一项纳入12790例患者病例对照研究Veiby G 研究：本研究为一项2600例患者研究Reisinger TL 研究：本研究为一项纳入135例患者回顾性研究第20页从严重先天畸形总发生风险来看：基于奥卡西平联适用药方案在全部联适用药方案中安全性最高一项纳入58,461例患者荟萃分析结果显示：在全部联适用药方案中，基于奥卡西平联适用药方案安全性最高11.Veroniki et al.

18、 BMC Medicine () 15:95与抚慰剂相比，联适用药发生严重先天性畸形情况第21页一项纳入58,461例患者荟萃分析结果显示：在全部联适用药方案中，基于奥卡西平联适用药方案安全性最高1与抚慰剂相比，联适用药发生胎儿综合死亡情况1.Veroniki et al. BMC Medicine () 15:95从胎儿综合死亡风险来看：基于奥卡西平联适用药方案在全部联适用药方案中安全性最高第22页III-产后：母乳喂养有利于婴儿生长发育1.Veiby G, et al. JAMA Neurol ;70:136774.母乳喂养能够促进母子关系融洽和提升婴儿对于母亲依恋1母乳及其生物活性成份适

19、合喂养婴儿需要，是婴儿最终营养起源1普通而言，与仅接收配方牛奶婴儿相比，母乳喂养婴儿认知功效测试得分更高1第23页我国癫痫母亲产后哺乳率、纯母乳喂养率较低1.N Hao et al. Epilepsy Research. 135 () 168175.一项纳入281例患者半封闭问卷调查研究结果显示：我国癫痫母亲产后哺乳率、纯母乳喂养率较低。坚持使用纯母乳喂养6个月百分比仅为12.8%1第24页不良反应忧虑和频繁癫痫发作是造成产后哺乳率低最主要两个原因1.N Hao et al. Epilepsy Research. 135 () 168175.一项纳入281例患者半封闭问卷调查研究结果显示：癫痫

20、母亲产后哺乳率低最主要两个原因是担心AEDs对于婴儿不良反应和频繁癫痫发作1研究设计：本研究为一项纳入281例癫痫母亲患者半封闭问卷调查研究，研究时间为-，研究地域为中国西南部，结果评价主要标准为母乳喂养、纯母乳喂养和连续时间关系癫痫母亲担心其婴儿原因n%担心AEDs对于婴儿不良反应7942.0频繁癫痫发作2814.9母乳不足2714.4未取得社会支持2613.8母亲和孩子健康问题所致2111.2母乳喂养困难105.3回归工作52.7担心经过母乳传输癫痫52.7其它136.9第25页从不良反应来看：需防止选择透过乳汁百分比较高AEDs1. Chen L et al. Psychiatry Cl

21、in Neurosci. Oct;64(5):460-468.相关研究结果显示：从不良反应来看，AEDs对于婴儿不良反应源于婴儿间接暴露于AEDs，所以需防止选择透过乳汁百分比较高AEDs1全部AEDs能够从母体血浆中进入母乳，婴儿经过母乳喂养间接暴露于AEDs。即使经过母乳转移到婴儿AEDs总量通常比在怀孕期间经过胎盘转移到婴儿AEDs总量小得多，但经过母乳喂养重复接触药品可能会造成消除药品能力还未完全发育婴儿AEDs浓度增加1第26页应警觉左乙拉西坦完全乳汁暴露风险1.T Tomson et al.Epilepsia.48(6):11111116, 一项基于14例女性患者数据分析结果显示：

22、在大多数情况下，左乙拉西坦在乳汁中含量与血液中不相上下，有时甚至更高1患者序号左乙拉西坦剂量（mg/day）血浆中左乙拉西坦浓度（比值）130001.55210001.023b10001.12425000.78510001.26825000.92925000.80101.04111.021225000.881330001.12研究设计：本研究为一项纳入14例接收左乙拉西坦治疗母亲患者研究，患者年纪为21-37岁，结果评价主要指标为母亲和婴儿哺乳及血浆中左乙拉西坦浓度乳汁/血浆左乙拉西坦浓度比* 数值越高表示左乙拉西坦在乳汁中含量越高第27页奥卡西平乳汁/母亲血浆浓度比低于左乙拉西坦等大多数AEDs1. Chen L et al. Psychiatry Clin Neurosci. Oct;64(5):460-468.相关研究结果显示：与左乙拉西坦等大多数AEDs相比，奥卡西平乳汁/母亲血浆浓度比值处于较低水平1第28页更低乳汁/母亲血液比率确保了奥卡西平对新生儿含有更高安全性药品名称对婴儿可能发生副作用苯妥英钠嗜睡、不吃奶、兴奋、少数可出现高铁血红蛋白症苯巴比妥不吃奶、呕吐、担心、镇静、双手震颤、哭泣无