氟尿嘧啶类药物作用机制

1、氟尿嘧啶类药品作用机制第1页第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究1970年口服给药，模拟静脉1957年静脉给药，全身作用1992年口服给药，肿瘤选择性氟尿嘧啶类药品经历了半个多世纪发展第2页5-FU作为第一代氟尿嘧啶被广泛应用于各种实体瘤化疗刘永辉等.河北化工，31(9)：9-14.Malet-artino M,et al. The Oncologist ; 7: 288-323. 1957 年Duschinsky 等合成了第一代氟化嘧啶药品5-氟尿嘧啶 （5-FU）， 成为当代肿瘤化疗一个主要里程碑。5-FU是尿嘧啶类似物，一个广谱抗肿瘤药品， 经过各种路径、各种代谢产物来干扰

2、肿瘤细胞核酸代谢，主要作用于细胞周期S期。第3页第4页5-FU作用机制及代谢路径Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs , 15:85106氟-丙氨酸亚甲基四氢叶酸二轻氟尿嘧啶氟脲基-丙酸5-氟-2-脱氧单磷酸脲苷脱氧磷酸脲苷脱氧磷酸胸苷氟-磷酸脲苷氟-二磷酸脲苷氟-三磷酸脲苷二氢嘧啶脱氢酶5-氟-2-脱氧三磷酸脲苷第5页5-FU作用机制及给药方式使其在肿瘤治疗中存在一定不足Malet-artino M,et al. The Oncologist ; 7: 288-323. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet ; 40 (

3、2): 85-104 静脉注射5-FU的不足毒性较高1骨髓抑制胃肠道疾病半衰期短1血浆半衰期短与DPD以及一些肿瘤TS高表达有关静脉注射缺陷1必须住院治疗导致并发症（静脉血栓，导管周围感染等）5-FU不适合口服2胃吸收的变异性较大消化速度较快第6页患者更愿意选择口服便利化疗药品Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-115.近9成患者愿意选择口服化疗选择口服化疗最主要原因是方便在计划接收姑息化疗不可治愈肿瘤患者中进行一项问卷调查，共103名患者接收评定。第7页5-FU作用机制及代谢路径Patrick Schoffskia. Anti-Cancer

4、Drugs , 15:85106氟代-丙氨酸亚甲基四氢叶酸P450FT5 DFURTPFT：替加氟；5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷第8页第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究口服氟尿嘧啶类药品出现1970年口服给药，模拟静脉1957年静脉给药，全身作用1992年口服给药，肿瘤选择性第9页第二代氟尿嘧啶开发历程134561967年Hiller等合成FT1976年Fujii等创造UFT一个口服联合制剂FT：Ura=1：41987年Shirasaka等发觉Oxo能够降低5-FU诱导胃肠道毒性1970年Kimura等人将FT由静脉注射发展为口服1984年Tatsumi等发觉DPD抑制酶

5、：CDHP1991年Shirasaka创造S-1FT:CDHP:Oxo=1:0.4:1Shirasaka T,Jpn J Clin Oncol ; 39(1): 215.UFT：优福定；Ura：尿嘧啶；CDHP：二氢嘧啶脱氢酶抑制剂；Oxo：乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂2第10页Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: -. FT：模拟静脉注射口服氟尿嘧啶5-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP（抗肿瘤活性）胃肠道 OPRT骨髓FdUMP（骨髓毒性）肝脏 DPDF-AlaFdUMP（胃肠道毒性）（神经毒性）（心脏毒性）口服FT

6、氟代-丙氨酸第11页尿嘧啶UFT：在FT基础上增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: -. Malet-artino M,et al. The Oncologist ; 7 288-323. 尿嘧啶经过5-FU竞争作用，抑制DPD对5-FU降解25-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP（抗肿瘤活性）胃肠道 OPRT骨髓FdUMP（骨髓毒性）肝脏 DPDF-AlaFdUMP（胃肠道毒性）FT：Ura=1：42（神经毒性）（心脏毒性）口服FT第12页S-1是FT改进型制剂，由三种成份组成S-

7、1是抗肿瘤药替加氟（FT）一个改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调整该药生物效应物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1摩尔比组成复方。由这两种生化调整剂组成替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高5-FU血药浓度，提升了抗癌活性同时降低了药品消化道毒性。10.41+：第13页5-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP（抗肿瘤活性 ）胃肠道 OPRTOxo选择性分布在胃肠道抑制5FU磷酸核糖化骨髓FdUMP（骨髓毒性 ）肝脏 DPDCDHPF-Ala与UFT相比，S-1深入提升疗效，降低毒性OxoHirata K,et al. Clin

8、 Cancer Res 1999; 5: -. Ueno H,et al. Oncology.;69:421-427. CDHP是一个强效DPD抑制剂，其体外抑制DPD作用较尿嘧啶高约180倍FdUMP（胃肠道毒性）FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1（ 神经毒性）（ 心脏毒性） 口服FT第14页S-1存在隐患：P450酶活性受各种原因影响，疗效无法维持稳定刘健等. 药品评价.;9(5):14-18.Ajani JA et al. J Clin Oncol ; 28: 1547-1553.苏洋等.世界华人消化杂志 ; 19(2) 170-176.P450酶可受各种原因影响疗效

9、不稳定很多不一样原因都能改变细胞色素P450酶活性，如个人年纪、性别、伴发疾病、以及遗传多态性1 。FLAGS研究结果，在欧美人群里SP方案较FP未能改进生存，优效性检验失败2 。有学者认为FLAGS研究结果与P450酶基因多态性亲密相关，该基因在不一样人种，不一样个体间差异较大。这可能造成S-1治疗窗较窄3。第15页第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究肿瘤选择性氟尿嘧啶类药品发展1970年口服给药，模拟静脉1957年静脉给药，全身作用1992年口服给药，肿瘤选择性第16页第三代氟尿嘧啶卡培他滨是取得FDA获批上市口服氟尿嘧啶European Patent EP0602454.R

10、eigner B,et al. Clin Pharmacokinet ; 40 (2) 85-1042卡培他滨在最少45个国家获批上市（MBC）2，包含中国CFDA同意卡培他滨用于晚期胃癌1998年FDA同意卡培他滨上市（MBC）EMEA同意卡培他滨用于晚期胃癌同意卡培他滨上市（MBC和mCRC）11990s年日本研究者创造卡培他滨13546第17页5-FUXYZ肠 道 肝 脏5-FUXYZ酶A肿 瘤5-FUXY5-FUX酶B酶C可在肿瘤内特异性激活5-FU前体药品希罗达研制思绪：药品可经由肿瘤中独有酶界导后选择性地在肿瘤中转化为5-FU第18页卡培他滨突破第二代思绪口服后经三步激活在肿瘤内形

11、成5-FU1消化道肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤内TP 健康组织卡培他滨CyDCETPSeidman AD, et al. The Oncologist, ; 7(suppl 6): 1-3.Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet ; 40 (2) 85-104M. Miwa, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.CE：羧酸脂酶；5-DFCR: 5-脱氧-5-氟胞苷; CyD: 胞苷脱氨酶; 5-DFUR: 5-脱氧-5-氟尿苷; TP：

12、胸苷磷酸化酶仅在肝内高表示3在肝脏和肿瘤中高表示3在肿瘤组织中高表示3血浆蛋白结合率低 利于其渗透组织2卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。胃肠道粘膜和骨髓5-FU浓度低，而肿瘤细胞内浓度高。“三级酶反应”提升肿瘤细胞中浓度靶向机制高效低毒第19页CE和CyD在肝脏和肿瘤内高表示奠定了卡培他滨选择性作用于肿瘤基础CyD活性（nmol/mg 蛋白/min）仅在肝内和肿瘤组织中高表示CE活性（nmol/mg 蛋白/h）仅在肝内高表示Miwa M, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274

13、-1281.第20页胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤亲密相关Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:503740Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803TP酶与肿瘤血管生成因子为同源性物质含有高度新生血管生成活性及抗细胞凋亡特征与肿瘤亲密相关 -快速恶性生长相关 -肿瘤浸润性生长相关 -患者预后不良第21页关键性TP酶在肿瘤组织中高表示决定了卡培他滨可选择性作用于肿瘤TP活性（g 5-FU / mg 蛋白 / 小时）除肝以外，其余两组相比：P0.05Miwa M, et al. Euro

14、pean Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.第22页肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织3.221.4血浆5-FU抗肿瘤活性毒性希罗达直接提升肿瘤细胞内药品浓度TP降解Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol ;45:291-297卡培他滨特有选择性机制可直接提升细胞内药品浓度DPDOPRT卡培他滨完整地在肠道内吸收防止了5-FU直接在肠内释放，减小胃肠道毒性卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5

15、-FU全身暴露程度最小化胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高，使5-FU选择性在肿瘤部位释放5-FU5-FU第23页卡培他滨：原发肿瘤vs.正常结直肠=3.2倍 正常组织vs.血浆=8.9倍原发肿瘤vs.血浆=21.4倍5-FU：原发肿瘤vs.正常结直肠=0.98倍 正常组织vs.血浆=1.03倍 原发肿瘤vs.血浆=1.01倍卡培他滨在肿瘤内选择性激活，肿瘤内浓度为血浆21.4倍Schuller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol.;45:291-297.Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs. 1989;7:1

16、3-25.卡培他滨15-FU平均比值5-FU2一项开放、多中心药代动力学研究。N=18，平均年纪64.4岁，需要手术切除原发肿瘤和/或肝转移.术前5-7天卡培他滨1255mg/m2 bid。手术当日搜集肿瘤组织、相连健康组织及血样进行分析。研究纳入11名肿瘤患者，分别进行静脉推注FU（N=8，500mg/m2），24h输液放射性同位素作标识FU（N=3， 1000mg/m2 ），均在完成1h后进行肠切除手术，分析不一样组织中FU浓度。5-FU平均比值第24页卡培他滨独特肿瘤内激活机制，使其含有高于5-FU抗肿瘤活性Schuller J, et al. Cancer Chemother Phar

17、macol.;45:291-297.Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs. 1989;7:13-25.5-FU平均比值第25页卡培他滨口服后全身5-FU暴露程度低所以5-FU相关毒性风险低Bruno R, et al. Clin Pharmacokinet ; 40 (2): 85-104.血浆浓度（mg/L）时间（h）研究显示口服卡培他滨后5-FU血浆AUC仅0.46-0.69mgh/L，远低于静脉注射5-FU。5-FU主要集中在肿瘤组织内，血浆中主要是毒性更低5-FU前体药品。全身5-FU暴露程度低能从一定程度上解释为何卡培他滨口服后5-FU相关

18、毒性风险低（尤其是骨髓抑制）。单次口服卡培他滨mg（n=25），卡培他滨及其4种代谢物血浆浓度快速上升。第26页细胞毒性药品能深入上调肿瘤组织内TP酶活性：在体外试验中证实奥沙利铂和顺铂能够上调肿瘤组织内TP酶，此现象提醒奥沙利铂和顺铂与Xeloda含有协同作用。试验表明, 紫杉醇、多西紫杉醇也可显著上调TP活性, 故联合应用这些药品能够增加卡培他滨抗癌作用。Ishitsuka H. Invest New Drugs. ;18:343-354.Sawadal N,et al. Oncol Rep. Oct;18(4):775-778.细胞毒性药品可上调TP酶活性，提醒希罗达与其它药品含有协同作用(mg/kg)*p0.05+p值未取得*+第27页希罗达与奥沙利铂联合化疗协同增效成为Xelox方案药理学基础Sawadal N,et al. Oncol Rep. Oct;18(4):775-778.101.00.11121314151对照卡培他滨奥沙利铂卡培他滨+奥沙利铂肿瘤体积大小药品治疗时间（天）希罗达 /奥沙利铂联合化疗增强抗肿瘤活性第28页0 2 46 8 1020151050Days after taxol administration(iv)Taxoli.v.(U/mg protein) 肿瘤中TP酶活性Contr