讲题二直击ASCVD直击事件,ASCVD他汀优化管理审批终版

1、直击 ASCVD直击动粥性心血管事件 ASCVD他汀优化管理XXX 教授XXX 医院动脉粥样硬化应尽早关注泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂内皮功能失调10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞迁移，胶原增生血栓出血Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.指南对确诊ASCVD的定义心肌梗死病史稳定或不稳定性心绞痛急性冠脉综合征冠脉或其它血管重建手术缺血性卒中/TIA外周动脉粥样硬化疾病其他动脉粥样硬化性疾病肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤颈动脉斑块影像学研究中的动脉粥样硬化证据冠状动脉或CT血

2、管造影负荷超声心动图或核医学成像冠状动脉钙化评分300单位， 或考虑年龄、性别和种族时第75百分位数2013ACC/AHA指南2014NLA指南(草案)Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002/patient-centeredASCVD对临床的意义对各临床科室：ASCVD统一动粥疾病的名称和概念，有利于疾病总体风险管理对临床医生：ASCVD能提供更为简化和优化的治疗方案对患者：ASCVD能加强患者对动粥疾病的认识，提高依从性直击 ASCVD“三部曲”识别ASCVD患者：知晓与认识ASCVD；了解哪些患者属于ASCVD

3、ASCVD高危人群：评估ASCVD风险治疗强调在高危患者中，立即启动适当强度的他汀治疗LDL-c水平用于评估患者依从性管理患者教育：提高ASCVD关注，提升治疗意愿与依从性疾病管理：以降低ASCVD风险为最终目标1，识别：聚焦ASCVD极高风险/高风险-NLA指南(草案)对ASCVD的危险分层危险分层标准治疗目标考虑药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dL低风险0-1个ASCVD主要风险因素考虑已知的其他风险指标130（100）190（160）中等风险2个ASCVD主要风险因素建议定量风险评分考虑其他风险指标130（100）160（130）高风险3个ASCVD主要风险因素1型或2型糖尿病*

4、伴0-1个其他ASCVD主要风险因素；同时无终末靶器官损伤证据3期或4期慢性肾病LDL-C190 mg/dL10年内发生CHD事件的风险10%130（100）130（100）极高风险确诊ASCVD1型或2型糖尿病*2个其他主要ASCVD风险因素；伴有终末靶器官损伤证据100（70）100（70）注：对于患有ASCVD或糖尿病的患者，无论其致动脉粥样硬化性胆固醇的基线水平如何，均应给予中等强度或高强度他汀类药物治疗。/patient-centered3.高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素中-高强度他汀LDL-C目标值100mg/dL2.糖尿病：糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+1危险因

5、素中-高强度他汀LDL-C目标值70mg/dLLDL-C目标值100mg/dL1.确诊的ASCVD：急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定/不稳定心绞痛冠脉或其它血管重建手术缺血性卒中/TIA动脉粥样硬化证据(颈动脉/肾动脉)中-高强度他汀LDL-C目标值100mg/dl（2.6mmol/L）的稳定性冠心病患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg/d（平均24mg/d）或常规治疗，随访3年。主要终点：死亡、冠脉死亡率、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血运重建和卒中。常规治疗组阿托伐他汀组10098969492900123456时间(年)ALLIANCE：阿托伐他汀平均40.5mg/日显著降低冠

6、心病患者非致死性心梗47%无非致死性心梗事件的患者比例(%)P=0.0002降低47% *Mean 51.5 months; P=0.0002. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.ALLIANCE 为随机对照研究，入选2,442例稳定性冠心病伴有高脂血症的患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg/d（平均40.5mg/d）或常规治疗，随访51.5个月。主要终点：主要心血管事件（定义为心源性死亡、非致死性心梗、心跳骤停复苏、心脏血管重建、需住院治疗的不稳定性心绞痛）。立普妥是中国唯一获批冠心病适应症的他汀适应症他汀立普妥普拉固

7、可定舒降之来适可冠心病降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险 冠心病合并高胆固醇血症降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术(冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术)的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成 冠心病等危症合并高胆固醇血症降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险 高胆固醇血症原发性高胆固醇血症 纯合

8、子家族性高胆固醇血症 1.立普妥产品说明书 2014年7月11日版. 2. 普拉固产品说明书2013年5月2日版. 3. 可定产品说明书. 2011年01月05日版. 4. 舒降之产品说明书2010年7月5日修改版. 5. 来适可产品说明书2006年11月10日版 三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危/极高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+1 危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素通过谨慎的临床判断使用（指南推荐的）这些原则，是为了降低ACS患者的心脏损伤和死亡风险。ACS人群的治疗目标：降低死亡，预防CV事件NSTE

9、-ACS是一种不稳定的冠脉状态，容易再发缺血事件和其他导致近远期死亡的并发症。ACS管理策略（包括抗缺血、抗凝和血管重建等）均指向（directed to）预防和降低这些并发症和改善预后。2011 ESC NSTEMI管理指南European Heart Journal (2011) 32, 29993054Circulation published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.1819402007 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南研究入选患者治疗干预围术期MI（CK-MB）30天MACE2010 年JACC荟

10、萃分析入选21项侵入性手术前他汀治疗研究，共4805例患者，侵入性手术定义为PCI、CABG和非心脏手术术前他汀治疗与常规治疗对照围术期MI（ 43%，P0.0001）2011年Circulation荟萃分析入选13项研究，共3341例接受PCI治疗患者术前高剂量他汀 vs低剂量或无他汀 44%，P0.00001 44%，P0.00001ACS患者“早期、强化”他汀治疗的意义：预防围术期心梗David E, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56;1099-109;Patti G, et al. Circulation. 2011;123:1622-1632A

11、CS患者早期强化他汀治疗的意义：早期强化，更早带来心血管事件风险降低的获益Am J Cardiol 2005;96suppl:45F53F. MIRACL：AMI后24-96h内启动阿托伐他汀80mg，治疗16周即获得相似的卒中风险降低（卒中绝对风险降低0.8%）CARE：入选AMI后3-20个月的患者，LIPID：入选ACS后3-36个月的患者，普伐他汀治疗5年卒中绝对风险降低1%致死或非致死卒中（%）随访时间（月）MIRACL0.8%的绝对风险P=0.045CARE和LIPID1.0%的绝对风险P=0.02普伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐同为AMI患者，不同时间启动他汀获益不同他汀长期使用被证实

12、能有效降低主要CV事件研究MIRACL1PROVE IT2TNT-PCI亚组3入选患者不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗急性心梗或不稳定性心绞痛稳定性心绞痛接受PCI治疗治疗干预阿托伐80mg/d vs 安慰剂阿托伐80mg/d vs 普伐他汀40mg/d阿托伐80mg/d vs阿托伐10mg/d 治疗时间4个月2年4.9年事件降低P=0.04816%*P=0.00516%*P=0.00821%#Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495504Johnson C,

13、 et al. Am J Cardiol 2008;102:13121317*主要终点：死亡，非致死性心梗，心脏骤停复苏，再发有客观证据需紧急住院治疗的症状性心肌缺血*主要终点： 全因死亡，心肌梗死，需再次住院治疗的不稳定心绞痛，血管重建（至少在随机30天后发生）和卒中#主要终点：首次主要心血管事件三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危/极高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+1 危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南有或无其它ASCVD疾病、LDL-C100mg/dL

14、的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应(intensive lipid-lowering effects)的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险，B2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理无其它ASCVD临床证据、LDL-C100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险I，C缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，参考2013ACC/AHA胆固醇指南管理血脂异常，包括生活方式、饮食及药物治疗I，AStroke.2014 Jul;45(7):2160-2362014 AHA/ASA 指南对卒中

15、/TIA患者强化他汀治疗的推荐源于SPARCL研究In the only trial to date dedicated to the evaluation of secondary stroke risk, the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, 指南强调：SPARCL是唯一评估他汀用于卒中二级预防的研究Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236阿托伐他汀 80 mg/ 天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个

16、中心6个月内发生过卒中或TIA*（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dlSPARCL研究：首次专门针对卒中/TIA合并高胆固醇血症无冠心病人群，评估他汀疗效双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16(4):389-95.*研究入组的卒中人群亚型包括大血管病变（LVD、15.8%）、小血管病变（SVD、29.8%）、不明原因的缺血性卒中（21.5%）、TIA（30.9%）、出血性卒中（2%）。出血性卒中患者若被研究者认为存在发生缺血性卒中和冠心病风险也会被纳入研究SPARCL研

17、究：阿托伐他汀显著降低卒中伴高胆固醇血症患者卒中再发和其他心血管事件Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脉事件16%P=0.0323%P40岁,合并一个或以上危险因素的糖尿病合并高胆固醇血症患者使用阿托伐他汀显著获益，且与基线LDL-C水平无关 亚组 mmol/L(mg/dL) 安慰剂n (%)阿托伐他汀n (%) 危险性比率 (CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.4

18、2, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41, 0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01

19、)P=.60.811.2阿托伐更好 安慰剂更好主要心血管事件基于CARDS研究的结果ADA糖尿病诊疗指南-2014中国糖尿病诊疗指南-2013有明确ASCVD者，立即启动他汀，LDL-C目标40岁，合并 1个CVD危险因素*的糖尿病患者，立即启动他汀治疗RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史，血脂紊乱 对以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，在生活方式干预基础上，均应给予他汀药物治疗： 合并ASCVD 无ASCVD，但年龄40岁，合并1项其他RFDiabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.中国2型糖尿病防治指南2

20、013版3，管理：依据指南，如何管理ASCVD正常血管/LDL-C浸润斑块破裂破裂斑块修复斑块形成及稳定期一级预防二级预防生活方式管理是基石健康饮食 & 常规体力活动& 管理体重 & 戒烟 是否他汀治疗？（依据危险分层）强化他汀治疗是否加用其他降脂药？（最大剂量他汀能否被耐受或治疗达标）J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1)29-60Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi10.1016j.jacc.2013.11.002http:/.uk/Guidance/patient-centered个体化治疗提高依从性适当的患者，适当的他汀，适当的剂量

21、！大型他汀研究的延长期研究显示：长期他汀治疗显著降低远期死亡风险1 European Heart Journal (2011) 32, 25252 Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:7717773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987研究随访年RR/HR95% CIP值ASCOT-LLA-UK1110.860.76-0.980.024S2100.850.74-0.970.016WOSCOPS314.7

22、0.880.79-0.990.03LIPID480.790.71-0.870.0001缺血性心脏事件*降低（%）58项他汀随机对照研究的荟萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在这些研究的随访年发生缺血性心脏事件风险的降低*缺血性心脏病死亡和非致死性心肌梗死11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后Law MR. BMJ, 2003;326:1423荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死的风险越低研究纳入2002-2004年英国全科医生研究数据库中9,939例首发急性心梗患者资料，分析他汀治疗不同模式（使用停用）对生存率的影响Eur Hear

23、t J. 2008 Sep,29(17)2083-91.冠心病患者停用他汀治疗后生存机会大幅度降低35%P80%)意大利他汀初始治疗人群研究显示：阿托伐他汀依从性好不同他汀用药不依从的风险比（OR)Luca Degli Esposti, EconD, Clinical Therapeutics/Volume 34, Number 1, 2012阿托伐他汀依从性好，可能与其药效学和药代动力学特征相关（高效的降脂效果和被广泛证实的安全性）P0.001P=0.793P0.001P=0.130P80%)死亡或心血管事件* (%)入组后年数阿托伐他汀组换药组(调整HR = 1.30, 95% CI: 1

24、.02-1.64; P=0.03)卒中风险显著升高114% (p=0.009)Poster presented at the European Society of Cardiology Congress, September 15, 200730%*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服 用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据英国THIN换药研究：从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%P=0.03英国健康促进网络数据库，回顾性分析(The Health Improvement Network, THIN)

25、：N=11520，阿托伐他汀治疗6个月后，一组继续阿托伐他汀（n=9009），一组换为辛伐他汀（n=2511），平均随访1.2年美国一项回顾性队列研究：阿托伐他汀治疗依从性越高事件风险越低Am J Ther. 2012 Jan;19(1):24-32一级预防二级预防HR 95%CIHR 95%CI依从（vs. 未依从） 0.82 0.74-0.91 0.74 0.66-0.82 入选2003-2004年初始处方阿托伐他汀的94287例患者， 其中79010例一级预防，15277例二级预防。依从性高定义为初始处方阿托伐他汀后一年中60%或以上的服药天数且在第 10-12个月期间完全服药。心血管事

26、件定义为因心血管疾病入院且评估自初始处方阿托伐他汀后第13个月起直至随访结束（36个月）。 应用COX回归模型分析用药依从性和CV事件风险之间的关系。上述研究提示：患者干预治疗的质量应着重在治疗依从性的不断改善。荷兰临床实践数据的回顾性分析：等效剂量他汀，阿托伐他汀更显著降低CV事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀 vs 其

27、它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.002014 英国NICE血脂指南7月18日发布BMJ 2014;349:g4356 doi: 10.1136/bmj.g4356 (Published 18 July 2014)2014年7月， 2014 英国NICE血脂指南发布，对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐人群他汀推荐一级预防(用QRISK2评估10年CVD风险10%的人群)阿托伐他汀 20mg 1型糖尿病(年龄

28、40岁以上，或患病超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者)阿托伐他汀 20mg 2型糖尿病(用QRISK2评估10年CVD风险10%的人群)阿托伐他汀 20mg二级预防阿托伐他汀 80mg(可根据患者情况选用较低剂量)慢性肾脏疾病(CKD)(eGFR60 ml/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀 20mg2014 NICE血脂管理指南阿托伐他汀作为心血管疾病一级/二级预防的一线治疗推荐人群2014 NICE 指南推荐一级预防(用QRISK2评估10年CVD风险10%的人群)推荐阿托伐他汀20mg用于10年心血管风险10%的患者心血管疾病的一级预防(使用QRISK

29、2评估)（2014新推荐）1型糖尿病阿托伐他汀20mg作为成年1型糖尿病患者心血管疾病一级预防起始治疗推荐（2014新推荐）： 年龄40岁以上，或患病超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者2型糖尿病推荐阿托伐他汀20mg用于10年心血管风险10%的患者心血管疾病的一级预防”(使用QRISK2评估)（2014新推荐）二级预防启用阿托伐他汀80mg用于心血管疾病的二级预防如存在潜在药物相互作用，不良事件风险，以及根据患者的偏好，建议选择较低剂量阿托伐他汀治疗慢性肾脏疾病(CKD)(eGFR40%来自药品和保健产品监管机构的建议：高剂量（80mg）辛伐他汀增加肌病发生风险 BMJ 2014;349:g4356 doi: 10.1136/bmj.g4356 (Published 18 July 2014)直击