关注药用辅料引起的不良反应

1、关注药用辅料引起的不良反应近年来，随着新剂型和给药系统的开发，药用辅料的应用越来越广泛，它们在药物成型、保持制剂的质量稳定、提高生物利用度、降低主药的不良反应等方面发挥出积极作用。辅料应是非活性的，所以，一出现药物不良反应，人们往往归之于活性成分。事实上，辅料并非惰性， 临床上相当一部分药物不良反应是由辅料引起的， 尽管发生的频率极低， 却涉及人体心、血液、肺、消化系统、眼、皮肤等多器官、系统，重者还将危及生命。因此，由制剂中辅料引起的不良反应也不容忽视。CrEL产生严重过敏反应聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL ）是非离子型表面活性剂，它作为难溶性药物的增溶剂静脉给药，可产生严重过敏反应。其机理

2、是，抗胆固醇抗体与CrEL 胶团表面的大量羟基结合，激活补体C3，可引起肥大细胞释放组胺，产生型变态反应，表现为呼吸困难、皮肤潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹。由于 CrEL 过敏反应具有剂量依赖性，血中 2 微升 /毫升即可发生， 所以减慢输注速率或适当稀释后输注是减少过敏反应发生的一个有效措施。另外，CrEL 与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，可溶出其中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP ），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL 过敏反应发生的另一措施。苯甲醇致臀肌挛缩症危害重苯甲醇作为药物的溶剂、防腐剂（0.5%1.0% ）及局部止痛剂（1%4%），其不良反

3、应包括溶血、低血压、局部刺激等。苯甲醇可与红细胞膜表面结合，产生溶血。 有报道， 一患者接受大剂量含苯甲醇的依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，出现呼吸抑制，快速溶血。也有报道，胺碘酮注射剂中的溶剂苯甲醇具有血管活性，产生低血压。苯甲醇也是引起臀肌挛缩症的主要原因。2%苯甲醇溶液常用作青霉素钾盐的溶剂，目的是减轻肌注时的疼痛。婴幼儿臀肌注射本品，对肌组织刺激和化学损伤严重，产生臀肌挛缩症， 且该症一旦发生就不会逆转，给少年儿童身心发育造成严重损害。目前，青霉素钾盐已改用 0.25%利多卡因注射液溶解以减轻局部疼痛。国家药典委员会编写的临床用药须知收载品种中，只有盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液（0.945

4、%）作稀释剂，由于其可引起致命性喘息综合征，也不宜用于婴儿。乙醇作注射剂溶媒刺激性大乙醇作为溶媒应用于多种难溶性药物的注射剂中，如前列腺素E2 注射液、氢化可的松注射液、维生素A 抗坏血酸复合注射液等，肌注或皮下注射会产生很大的刺激性。注射部位先产生烧灼感， 强烈疼痛， 继而局部麻醉； 若不慎注射接近神经时，可引起神经变性损害。乙醇静滴也可产生类似醉酒症状的过敏反应。聚山梨酯80 致过敏时有发生聚山梨酯 80 是非离子型表面活性剂，常用作难溶性药物的溶剂、乳化剂，有时有过敏反应发生。聚山梨酯80 作为静脉麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛的溶剂，过敏反应发生率为 5%40% ，表现为低

5、血压、 支气管痉挛、 面部潮红、 皮疹、呼吸困难、 心动过速、发烧、寒战，预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。复合维生素注射液常以聚山梨酯80 作乳化剂和增溶剂，故患者输注含复合维生素的肠外营养液可能引起聚山梨酯80 过敏。不耐受者服用乳糖易腹胀乳糖用于片剂、胶囊剂、散剂的稀释剂、甜味剂，也用作干粉吸入型气雾剂的稀释剂。对乳糖不耐受者，服用含乳糖辅料的制剂，可产生腹胀、腹痛、腹泻等严重不良反应。乳糖作为干粉吸入型气雾剂的稀释剂时，含量少（每个胶囊约 50 毫克），可以被肺快速吸收，由尿中排泄，即使对不耐受者也很安全；口服片乳糖含量高(每片约 500 毫克 )，对于不耐受者可能就会有一定的危险。哮

6、喘者对含亚硫酸盐制剂敏感亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂，起着保持制剂稳定的作用，常用剂量为0.01%1.0% 。美国食品药品管理局（ FDA ）估计，约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感，产生类似哮喘的过敏症状：喘息、呼吸困难等；而无呼吸道疾病的人发生率相对较低。与口服不同的是，静脉给药的亚硫酸盐过敏反应发病快、病情严重。前者在肠道吸收，经门静脉进入肝脏， 被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外；后者绕过肝脏解毒环节直接进入血液循环，毒性更强。长期大剂量使用防腐剂须谨慎苯扎氯铵苯扎氯铵是阳离子型表面活性剂，用作药物的防腐剂、 增溶剂、吸收促进剂。低浓度（ 0.007%0.01% ）下

7、只发现它会导致过敏反应、局部黏膜损伤。作为许多溶液型气雾剂的防腐剂， 长期使用可导致苯扎氯铵在气道中蓄积，产生支气管狭小， 表现为咳嗽、烧灼感、 面部潮红、瘙痒。由于这种反应具有剂量依赖性和蓄积性，又很容易被活性组分的作用掩盖，所以很少将抗哮喘制剂的支气管狭小等不良反应归于苯扎氯铵。硫柳汞硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂。婴儿出生六个月内注射疫苗较多，可能有硫柳汞蓄积。 美国采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量，如将多剂量疫苗处方改为单剂量（不含防腐剂） 。由于单剂量疫苗成本较高，一些发展中国家仍使用含硫柳汞的疫苗。特殊情况时大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒。有报道，成年肝移植患者大剂量静

8、脉注射乙肝疫苗（ 50 毫升 / 天）， 3 天后出现汞中毒，产生妄想、语言困难、运动迟缓、手臂震颤。 口服螯合剂二巯基丙二酸800 毫克，症状可缓解。 硫柳汞还可引起迟发型过敏反应，认为是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。人工着色剂过敏反应报告居多着色剂分为天然着色剂和人工着色剂。人工着色剂常有过敏反应报道，如中性红、 靛蓝、喹啉黄、龙胆紫等有接触性皮炎的报道；日落黄消化道不耐受，可产生腹痛、呕吐、消化不良；赤藓红可引起光敏性皮炎、红皮病、脱屑等皮肤疾病，已经禁止在外用制剂中使用，由于其还有致癌性，也限制在一些口服液中使用。郑策 梅丹 王兰编后：辅料作为药物中的惰性组分，大多数情况下服用是安全的，

9、 但是有些药物的不良反应确系辅料引起。 欧洲诸国、 美国、日本已经采取了一系列的措施来减少辅料不良反应的发生， 我国对药用辅料标准管理暂时没有专门规定，亦没有专门成册的标准， 只有部分收载于中国药典中，且品种较少，辅料不良反应未引起足够的重视。随着人们合理用药意识的不断加强， 有关部门及人员必须采取措施以使辅料不良反应的危险降到最小：首先，应加强对新辅料上市前的安全性评估，尽快建立相应的质量标准；其次，对于已上市的辅料，特别是可能引起不良反应的品种，药品生产厂家应尽量在说明书中列出成分、含量及可能的不良反应； 最后，医生及药师在指导患者用药或处理药物不良反应事件时，除了考虑活性成分外，还应关注

10、辅料可能的不良反应，必要时可向药品生产厂家询问所用辅料情况，以便于采取正确处理措施，达到合理用药之目的。参考文献 ：1何华山 , 段有文 .浅议制川、草乌的不良反应J 光明中医 , 2001,(04) .苗明三 , 梁国防 . 中药不良反应 J 河南中医药学刊 , 2001,(02) .赵兰萍 , 曲婷 . 浅谈中药的不良反应 J 黑龙江医学 , 2004,(07) .陈少萍 . 黄芪及其制剂不良反应 J 时珍国医国药 , 2000,(02) .5陈庆明 , 康毅 .黄芪注射液与常规输液配伍应用的实验研究J 天津医科大学学报,2001,(01) .王宁生 . 借鉴现代药品管理方法 , 开展中药

11、不良反应监察 J 中药新药与临床药理,1997,(04) .7张京春 , 陈可冀 .国外学者关于植物药研发难点的思考J 中国中西医结合杂志,2003,(05) .冯克玉 . 中药不良反应 J 中国临床医生 , 2004,(06) .钟达锦 . 中药不良反应的研究与防范 J 浙江中西医结合杂志 , 2003,(12) .李丽香 . 应重视中药的不良反应 J 中草药 , 2004,(09) .李勇华 . 中药不良反应浅析 J. 中国乡村医药 , 2004,(01) .吕小开 . 论中药的不良反应 J. 实用医技杂志 , 2004,(02) .孙希峰 , 黄伟华 . 关于中药不良反应的思考 J. 河

12、北中医 , 2004,(05) .彭国平 , 饶力群 , 蒋科胜 , 唐晓春 . 中药注射剂引起不良反应的原因分析及对策J. 湖南中医药导报 , 2004,(02) .周蕊 . 药品 不良反应与中药的毒害作用 J. 开卷有益 . 求医问药 , 2004,(01) .李文彬 . 中药不良反应及原因 J. 医学文选 , 2004,(02) .赵兴梅 , 王谊 , 胡进蓉 . 中药的不良反应概述 J. 职业卫生与病伤 , 2004,(02) .18张铁军 , 李清萍 .警惕中药饮片与中成药引发的不良反应J. 现代医药卫生 ,2004,(04) .19祝德秋 , 沈金芳 .中药不良反应现状分析及应对策

13、略J.中国药房 , 2004,(06) .古希腊哲学大师亚里士多德说：人有两种，一种即“吃饭是为了活着”,一种是 “活着是为了吃饭”一.个人之所以伟大，首先是因为他有超于常人的心。“志当存高远”,风“物长宜放眼量”,这些古语皆鼓舞人们要树立雄无数个自己，万千种模样，万千愫情怀。有的和你心手相牵，有的和你对抗，有的给你雪中送炭，有的给你烦忧与其说人的一生是同命运抗争，与性格妥协，不如说是与自己抗争，与自己妥协。人最终要寻找的，就是最爱的那个自己。只是这个自己，有人终其一生也未找到；有人只揭开了冰山的一角，有人有幸会晤一次，却已用尽一生。人生最难抵达的其实就是自己。我不敢恭维我所有的自己都是美好的

14、，因为总有个对抗的声音：“你还没有这样的底气。”很惭愧，坦白说，自己就是这个样子：卑微过，像一棵草，像一只蚁，甚至像一粒土块，但拒绝猥琐！懦弱过，像掉落下来的果实，被人掸掉的灰尘，但拒绝屈膝，宁可以卵击石，以渺小决战强大。自私过，比如遇到喜欢的人或物，也想不择手段，据为己有。贪婪过，比如面对名利、金钱、豪宅名车，风花雪月，也会心旌摇摇，浮想联翩。倔强过，比如面对误解、轻蔑，有泪也待到无人处再流，有委屈也不诉说，不申辩，直到做好，给自己证明，给自己看！温柔过，当爱如春风袭来，当情如花朵芳醇，黄昏月下，你侬我侬。强大过，内刚外柔，和风雨搏击，和坎坷宣战，不失初心，不忘梦想，虽败犹荣。这样的自己一个个站到镜中来，千面万孔。有的隐着，有的浮着，有的张扬，有的压抑，有的狂狷，有的沉寂，有的暴躁，有的温良庸俗的自己，逐流的自己，又兼点若仙的自己，美的自己，丑的自己，千篇一律的自己，独一无二的自己。我们总想寻一座庙宇，来安放尘世的疲惫，寻一种宗教，来稀释灵魂里的荒凉。到头来，却发现，苦苦向往的湖光山色，原来一直在自己的心里，我