白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用课件

1、白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用0102目录CONTENT白蛋白紫杉醇的作用机制及优势延时符白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用0102目录CONTENT白蛋白紫杉醇的作用机制及优势延时符01延时符白蛋白结合型紫杉醇的 作用机制及优势01延时符白蛋白结合型紫杉醇的紫杉类药物研发历程紫杉醇发现紫杉醇开始研究紫杉醇获得FDA批准多西紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇上市1967年20181983年1992年1996年2005史清文.天然药物化学史话：紫杉醇J.中草药.2011.42(10):1878-1884Kingstone D G I,et al.The taxane.diterp

2、enoidsJ.Prog Chen Org Nat Prod,1993,61:1-206紫杉类药物研发历程紫杉醇发现紫杉醇开始研究紫杉醇获得FDA批84%降低疗效增加毒性使用不便延时符紫杉醇及多西紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），从而会导致传统紫杉类药物存在局限性超敏反应增加骨髓抑制增加神经毒性助溶剂包裹紫杉醇降低生物利用度助溶剂影响合并药物疗效（如蒽环类）需要激素、抗过敏预处理需要长时间输注需要特殊输液装置84%降低疗效增加毒性使用不便延时符紫杉醇及多西紫杉醇是一种白蛋白结合型紫杉醇平均 130 nm进入血液循环肿瘤血管内皮细胞紫杉醇白蛋白SPA

3、RC肿瘤间质gp60 受体白蛋白-紫杉醇复合物与SPARC的结合在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞诱导肿瘤细胞凋亡细胞膜穴样凹陷和囊泡与gp60受体结合跨细胞转运形成囊泡穿过内皮细胞与SPARC结合进入肿瘤细胞诱导凋亡白蛋白结合型紫杉醇的独特作用机制主动转运，靶向肿瘤白蛋白结合型紫杉醇平均 进入血液循环肿瘤血管内皮细胞紫杉醇白移植瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇白蛋白紫杉醇组肿瘤组织中紫杉醇药物暴露剂量比泰素组高33%白蛋白结合型紫杉醇溶剂型紫杉醇(nCi/g)紫杉醇 时间（h）Desai et al. Clin Cancer Res.2006;12:1317-1324.肿瘤中白蛋白紫杉

4、醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍 (P 0.0001)靶向聚集于肿瘤组织移植瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇白蛋白结合型紫84%提高疗效减少毒性使用方便延时符将紫杉醇与白蛋白结合，解决了溶解性问题, 不再需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），从而正常组织浓度低4度骨髓抑制更少神经病变恢复快可提高剂量肿瘤组织浓度高不用激素、抗过敏预处理输注时间仅需30分钟不需要特殊输液装置白蛋白结合型紫杉醇的创新优势84%提高疗效减少毒性使用方便延时符将紫杉醇与白蛋白结合，解02延时符白蛋白结合型紫杉醇在晚期胃癌中的应用02延时符白蛋白结合型紫杉醇白蛋白紫杉醇二线治疗转移性胃癌在日本获批

5、白蛋白紫杉醇二线治疗转移性胃癌在日本获批Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.主要终点: 疾病控制率(ORR); 次要终点:疾病控制率(DCR)，无进展生存期(PFS), 总生存期(OS), 安全性研究目的：评估白蛋白结合型紫杉醇二线线治疗

6、不可切除或复发性胃癌的疗效及安全性年龄20-74岁ECOG PS：0-2分组织学: 胃腺癌经过一次含氟尿嘧啶的治疗并复发或进展N=56白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2, d1, Q3W静脉滴注30分钟, 无需进行预处理PD或不可耐受的毒性白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌日本批准白蛋白紫杉醇用于胃癌治疗的期研究Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,e显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率(ORR)白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌变量N%完全缓解CR11.9部分缓解PR1425.9疾病稳定SD1731.9疾病进展PD2138.9未评价11.9总缓解率

7、ORR,% (95% CI）27.8(16.5 - 41.6)疾病控制率DCR,% (95% CI)59.3(45.0 - 72.4)Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率(ORR)白蛋白结合型紫杉醇延长晚期

8、胃癌患者的PFS和OS白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌变量时间95%CI中位无进展生存期PFS，月2.92.4-3.6中位总生存期，月9.26.9-11.4Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.延长晚期胃癌患者的PFS和OS白

9、蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可不良反应耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌Sasaki Y, Nishina T, Yasui H,et al. Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer. CancerSci. 2014 Jul;105(7):812-7.3、4级不良反应：49.1%患者发生3、4级中性粒细胞减少，1例患者发生4级贫血和9例患者发生4级中性粒细胞减

10、少；23.6%患者发生3度外周神经病变不良反应耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐一线治疗中国临床肿瘤学会指南工作委员会.胃癌诊疗指南2018.V1.人民卫生出版社紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐一线治疗中国临床肿瘤学会指紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐二线治疗中国临床肿瘤学会指南工作委员会.胃癌诊疗指南2018.V1.人民卫生出版社紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐二线治疗中国临床肿瘤学会指白蛋白结合型紫杉醇 vs 溶剂型紫杉醇Takashima A, Shitara K, Fujitani K, et al. Peritoneal me

11、tastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer: anexploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial. Gastric Cancer. 2018 May 31研究目的：研究白蛋白结合型紫杉醇二线治疗晚期胃癌有效性的预测因素ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、期临床试验主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS，TTF,ORR,DCR,SD等晚期胃癌（n=4

12、83）R=1:1白蛋白紫杉醇每周（w-nab-PTX）：白蛋白结合型紫杉醇 100mg/m2，D1,8,15, Q28dN=240溶剂型紫杉醇每周(w-sb-PTX)：溶剂型紫杉醇 80mg/m2，D1,8,15, Q28dN=243腹膜转移（PM）组无腹膜转移（no PM）组PM 组no PM 组白蛋白结合型紫杉醇 vs 溶剂型紫杉醇Takashima AABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、期临床试验白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的PFS在腹膜转移（PM）组，白蛋白紫杉醇单周方案获得更高的ORR率40%，溶剂型紫杉醇ORR为16.4%（P=0.0172）

13、在PM组，中位PFS在白蛋白紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组分别为5.7月和3.7月（HR0.62;95%CI0.46-0.85;P=0.0024）Takashima A, Shitara K, Fujitani K, et al. Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer: anexploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial. Gastric Cancer

14、. 2018 May 31ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的0STakashima A, Shitara K, Fujitani K, et al. Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer: anexploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial. Gastric Cancer. 20

15、18 May 31ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、期临床试验分 组HR95%CIPPM组(w-nab-PTX) vs (w-sb-PTX)0.630.45-0.880.0060分 组HRa95%CIaPPM组(w-nab-PTX) vs (w-sb-PTX)0590.42-0.830.0023a: 矫正预后因素在腹膜转移组，白蛋白紫杉醇组的中位总生存为9.9月，优于溶剂型紫杉醇组的8.7月（HR0.63;95%CI 0.45-0.88;P=0.0060）白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的0STakashi第5版日本胃癌治疗指南推荐：白蛋白紫杉醇用于晚期胃

16、癌二线治疗胡祥.第5版日本胃癌治疗指南拔萃.J中国实用外科杂志.2018.38(4):396-406日本胃癌学会。胃癌治疗指南M.5版.东京：金原出版株式会社，2018.第5版日本胃癌治疗指南推荐：白蛋白紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗 国内：白蛋白紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌II期研究徐瑞华教授团队开展的II 期临床试验，从2012 年至 2015 年间共招募 73 例未经治疗的转移性胃癌患者，45 例男性，28 例女性，中位年龄 53 岁，ECOG 评分 0-2。首要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、总生存（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。治疗方案S-1：

17、1-14 天每天两次口服 ，剂量根据 BSA 分为 40 mg (BSA 1.25 m2)、50 mg (1.25 BSA1.50 m2) and 60 mg (BSA 1.50 m2)；白蛋白紫杉醇 Nab-PTX：第 1 和 8 天使用 ，剂量为 120mg/m2，静脉输注 30 分钟；21 天为一个化疗周期He MM, et al. Phase II clinical trial of S-1 plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. C

18、ancer Sci. 2018 Nov;109(11):3575-3582. 近期疗效评价N%完全缓解CR45.5部分缓解PR3953.4疾病稳定SD2128.8疾病进展PD45.5未评价56.8总缓解率 ORR,% (95% CI）58.9(47.3 - 70.5)疾病控制率DCR,% (95% CI)87.7(79.9 - 95.4)客观缓解率58.9%,疾病控制率87.7% 国内：白蛋白紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌I改善转移性胃癌患者的PFS和OS白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌He MM, et al. Phase II clinical trial of S-1

19、plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Nov;109(11):3575-3582. 研究初期预设的PFS为8个月（相对于DCF方案5.7月），实际中位PFS达到9.63月，OS 14.6月。改善转移性胃癌患者的PFS和OS白蛋白结合型紫杉醇联合S-1安全耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌He MM, et al. Phase II clinical trial of S-1 plus

20、nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. Cancer Sci. 2018 Nov;109(11):3575-3582. 大部分 AEs 较轻，无治疗相关死亡。22 例患者（30.1%）出现 3 级 AEs，仅有 1 例出现 4 级 AE，表现为嗜中性粒细胞减少。3 级 AEs 包括白细胞减少 (13.7%)，嗜中性粒细胞减少 (12.3%)， 贫血 (5.5%)，血小板减少 (1.4%)，腹泻 (6.8%)，呕吐 (2.7%), 口炎 (1.4%)，周围神经病变 (1.4%) 和手足综合症 (1.4%)。安全耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌研究样本N=人群治疗线数研究阶段单药/联合方案ORROS陈嘉201219经氟尿嘧啶类治疗后复发或难治的晚期胃癌患者一线III期