早期干预,最终获益-从防到治全面管理心衰

1、早期干预，最终获益从防到治，全面管理心力衰竭事件链DIO-PM008/01-12/20081预防重于治疗千金要方论诊候古人善为医者上医医未病之病中医医欲病之病下医医已病之病近年来随着人们对健康重视程度的提高，传统的医疗模式正逐步向预防医学模式转变。 2 心力衰竭事件链Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端

2、，中间经过诸如心室肥厚、心肌梗死、心室重构等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心力衰竭32008 AHA心力衰竭预防共识心力衰竭的主要危险因素年龄、男性：心衰发病率随年龄增长而增加，男性心衰发病率增加与男性冠心病高发部分相关高血压、左室肥厚：高血压患者的心衰发生风险增加23倍心肌梗死：心肌梗死患者的心衰发生风险增加23倍糖尿病：糖尿病患者的心衰发生风险增加25倍心脏瓣膜疾病：血液动力学负荷过重将导致心肌功能障碍肥胖：肥胖通过多途径诱发心衰 Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰预防共识)4

3、2008 AHA心力衰竭预防共识心力衰竭次要临床危险因素（1）吸烟：可促进胰岛素抵抗，血脂异常，糖尿病，内皮功能障碍，冠状血管痉挛，以及氧化应激还可诱导直接心肌毒性效应血脂代谢异常：总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值升高，与心衰发生危险增加相关慢性肾脏疾病：即使是轻度的肾功能不全也与无症状左室收缩功能障碍发展为严重心衰有关蛋白尿：微量白蛋白尿(尿白蛋白与肌酐比值为2mg/mmol) 使心衰住院风险增加3倍Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008AHA心衰预防共识)52008 AHA心力衰竭预防共识心力衰竭次要临床危

4、险因素（2）利钠肽：与心衰风险增加显著相关贫血：贫血本身就是心衰进展的标志，提示预后不佳，可作为下一步治疗的目标心率增加：心率每增加10次/分钟使心衰发生几率增加10%15%静坐生活方式：与心衰风险增加显著相关Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008AHA心衰预防共识)6中国心力衰竭流行病学患病率0.9%，推算我国目前成年人中约400万心衰患者男0.7%、女1.0%；女性高于男性（p0.05），可能与女性风心病较多有关随着年龄增加，心力衰竭患病率显著上升城市农村，北方南方，与我国冠心病和高血压的地区分布一致冠心病

5、和高血压是心力衰竭的主要病因1. 中华心血管病杂志 2007; 35(12): 1076-95. 2. 顾东风等. 中华心血管病杂志 2003; 31(1): 3-6.7心力衰竭预后过去40年，心衰导致的死亡增加6倍（AHA 2005）心力衰竭患者死亡率高，有临床症状的患者5年生存率与恶性肿瘤相仿 (2007年中国心力衰竭诊治指南)25% 新发心力衰竭患者在1年内死亡 (ESC 1999）心力衰竭反复入院治疗很常见，超过50% 患者半年内即再入院治疗 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997)8从危险因素开始，全面

6、干预心力衰竭事件链“基本上，心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端，中间经过诸如心肌梗死等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心功能衰竭，我认为我们必须停止将不同心血管疾病割裂开来对待.”Mandeep Mehra, M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center“心力衰竭心脏病最后的大战场” E Braunwald ACC 20039心力衰竭发生发展机制在认识上的转变50年代80年代：初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用血液动力学异常与症状相关，与心力衰竭进展、

7、长期预后、死亡率无关90年代至今:初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重构，引起心室结构、功能的变化导致心室射血/充盈功能低下 Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.10RAAS和交感神经系统兴奋性神经内分泌和细胞因子激活（NE、Ang、醛固酮、加压素、内皮素、TNF）长期、慢性激活 所以，治疗心力衰竭的关键就是早期阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构，预防心衰发生或者降低心衰死亡率。促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化恶性循环短期维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用初始的

8、心肌损伤心力衰竭的发生发展机制心功能失代偿，导致心力衰竭发生Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中华心血管病杂志, 2007; 35(12):1076-1095 11心力衰竭发生发展的基本机制是心肌重构心肌重构特征：病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达心肌细胞的凋亡与坏死心肌细胞外基质的过度纤维化或降解增加临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加心室形状的改变（横径增加呈球状）心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46

9、(6): e1-82.中华心血管病杂志, 2007; 35(12):1076-1095 12Jessup, Brozena. New Engl J Med 2003;348:200718心肌梗死后重构与心功能降低有关初发梗死梗死段扩大（数小时至数天）心肌重构（数天至数月）SV 100mlEF 60%SV 100mlEF 40%SV 100mlEF 25%13LevelsCohn JN. Cardiology. 1997;88:26.去甲肾上腺素(pg/mL)NLHF血浆肾素(ng/mL/h)15129630NLHF加压素(pg/mL)126420NLHF心利钠肽(pg/mL)300250200

10、150100500NLHF内皮素-1(pg/mL)86420NLHF6005004003002001000心力衰竭神经内分泌激活14BNP(pg/ml)238脑利钠肽（BNP）随访时间 (月)生存率2010300400.50.60.70.81.00.99.714.320.732.4死亡率（%） 去甲肾上腺素（NE）572135/85mmHg），则加量至160mg或10mg；如第8或12周时血压仍控制不良，则可各自加用苄氟噻嗪12.5mg及多沙唑嗪比较代文和氨氯地平的降压效果Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672-67824氨氯地平5-10mg (n=

11、145)代文80-160mg (n=146)0-2-4-6-8-10-1224周血压较基线变化值（mmHg）-11.2-11.6收缩压 舒张压-6.6-6.5治疗24周后，代文组与氨氯地平组收缩压和舒张压降低的幅度无显著性差异P=NSP=NS代文降压疗效与氨氯地平相当Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672-67825比较代文 、氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦的降压疗效研究目的: 评估缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦对血压的影响试验设计 随机、双盲、交叉研究（意大利），为期58周研究对象： 40例轻至中度高血压患者，90mmHg舒张压90mmHg或下降值

12、10mmHg），则剂量加倍。每个治疗期12周，经2周安慰剂洗脱后，换用另外1种药物再治疗12周。Fogari et al. Curr Therapeut Res 2000; 61(10): 669-79.氯沙坦50mg/d 坎地沙坦8mg/d厄贝沙坦150mg/d代文 80mg/d0416183032344658 周安慰剂洗脱入组安慰剂安慰剂安慰剂26 研究结果：代文 80mg的降压疗效优于氯沙坦50mg，与厄贝沙坦150mg相当血压较基线平均变化值（mmHg）0-3-6-9-12-15-10.8-7.9收缩压 舒张压-13.8-9.8-14.1*-9.9*-9.9*-6.9*所有治疗组与基线

13、相比P0.01；*P0.05 vs 代文；*P=NS vs 代文坎地沙坦8mg/d代文80mg/d厄贝沙坦150mg/d氯沙坦50mg/dFogari et al. Curr Therapeut Res 2000; 61(10): 669-79.17例接受起始剂量治疗的患者的亚组分析代文是ARB中强效降压的代表，其降压的强效性未被其他ARB超越27Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation ：VALUE研究研究目的 探讨在血压控制相同的情况下缬沙坦是否比氨氯地平更有效降低心血管发病率和死亡率 试验设计 前瞻性、多国、双盲、随机、活性药

14、物对照、平行组研究，平均随访4.2年 研究对象 15,245 例伴有心血管危险因素或心血管疾病的高危高血压患者治疗方案 代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；为使血压达到目标水平140/90mmHg，调整剂量至代文/氢氯噻嗪160/25mg 或氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg；4个月时若血压达到目标水平，可加用其它抗高血压药物（除ARB外）Julius et al. Lancet 2004;363:2022-20312813.1%代文组(n=7,649)16.4%氨氯地平组(n=7,596)代文 目前唯一与CCB相比显著降低高危高血压患者新发糖尿病风险的ARB 024681012141618新

15、发糖尿病率 (%)23% p90 且110 mmHg；BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估的胰岛素抵抗水平HOMA-IR 较基线变化值 (%) 代文 80-160 mg/d (n=46)非洛地平 5-10 mg/d (n=45)0-5-10-15-20-20.0-3.8p90且105 mmHg；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；TC=总胆固醇*p=0.03 vs. 安慰剂；p=0.001 vs. 安慰剂 代文 80 mg/d(n=60)安慰剂(n=52)-6.3*4.2-7.16.0-8-6-4-2024612周时较基线变化值 (mg/dL)LDL-CTCLDL-CTCHanefe

16、ld et al. J Int Med Res 2001;29:270-27933心力衰竭B期治疗的目的改善心脏结构，预防心力衰竭发生心力衰竭B期治疗：减轻左室肥厚改善左室重构预防心力衰竭发生改善心梗后转归Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82. 心力衰竭B期：左室肥厚左室重构心肌梗死心力衰竭B期（前临床心衰阶段）：有结构性心脏疾病但无心衰症状34研究目的 评价代文和氨氯地平对高血压患者左室肥厚的影响研究对象 随机入选104例伴左室肥厚的高血压患者，平均年龄63岁 ，血压140/90 mmHg试验设计： 前瞻性、随机、双盲研究，

17、安慰剂导入期4周，随访8个月 主要终点：左心室质量变化 次要终点：单核细胞活性氧簇形成及CRP水平变化治疗方案： 双盲安慰剂导入期4周，随机接受代文80mg或氨氯地平5mg治疗8个月Yasunari K, et al. JACC 2004;43:2116-23评价代文和氨氯地平对高血压患者左室肥厚的影响35代文显著降低左心室重量指数，减轻左室肥厚Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-21238个月时LVMI 较基线平均 变化率 (%) 代文80 mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P1

18、00mmHg，血清肌酐2.5 mg/dL试验设计 前瞻性、随机、多中心、多国、双盲研究，平均随访24.7个月；主要终点为全因死亡率治疗方案 代文20-160mg bid；或卡托普利6.25-50mg tid；或代文20-80mg bid+卡托普利6.25-50mg tid。三个月内剂量逐渐增至最大耐受剂量VALsartan In Acute Myocardial iNfarction Trial：VALIANT 研究Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.42代文显著降低心梗后高危患者死亡率25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.512三项

19、研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.43迄今为止，已有包括英国、巴西、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、瑞典、泰国、土耳其等50个以上国家，批准了 代文（缬沙坦） 用于心梗后高危患者治疗的适应证NEW2005年8月4日FDA批准代文新的适应证：用于治疗心肌梗死后高危患者基于VALIANT研究结果，FDA批准代文心梗后的适应证44试验目的:比较氯沙坦和卡托普利降低急性心肌梗死后高危患者全因死亡率的疗效试验设计：随机、双盲、活性药物对照

20、、平行组研究，平均随访2.7年主要终点: 全因死亡率随机分组: 5,477 例 急性心梗患者，平均67.4岁 氯沙坦（n=2744）：12.5mg/d，剂量逐渐调整至25 mg/d和50mg/d；卡托普利（n=2733）：6.25mg tid，继以12.5mg tid，剂量逐渐调整至25mg和50mg tidOPTIMAAL研究:无法证实氯沙坦改善心梗后高危患者的心血管转归作用与ACEI相当全因死亡率（%）0061218243036 月510152025RR 1.13，95% CI 0.991.28卡托普利 16.4%氯沙坦 18.2%P= 0.069Dickstein K, et al. L

21、ancet 2002; 360: 75260氯沙坦组的全因死亡率与心血管死亡率均高于卡托普利组45心力衰竭C期治疗改善心力衰竭转归心力衰竭C期治疗：改善心脏功能和心衰症状降低因心衰再住院率降低心衰死亡率Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82. 临床心力衰竭阶段：结构性心脏病并既往或当前有心衰症状心力衰竭C期：有结构性心脏疾病并既往或当前有心衰症状46Valsartan Heart Failure TrialVal-HeFT研究研究目的: 评估在标准抗心衰治疗的基础上加用缬沙坦对心力衰竭患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响

22、 研究对象： 5,010例随机入选的心力衰竭患者，年龄18岁，平均年龄62.7岁，NYHA 分级II- IV级，伴左心室功能障碍（EF 2.9 cm/m2）试验设计： 随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，安慰剂导入期2-4周，平均随访23个月。主要终点：死亡率及联合死亡率和发病率治疗方案 所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗（包括ACEI、阻滞剂、利尿剂和地高辛）；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40mg bid ，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg bidCohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.47代文显著降低心衰患者因心衰住院危

23、险27.5%0657075808590950369121518212427100p0.00001月无事件概率（%）27.5%代文组（n=2511）安慰剂组（n=2499）Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.480657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂100* p=0.009月无事件概率 (%)13.2%危险降低*Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.代文：第一个被证实对心衰患者具有长期益处的ARB代文降低全因死亡率与发病率联合终点13.2%49代文显著降低未服

24、用ACEI的心力衰竭患者联合死亡率和发病率44%Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）代文组 (n=185)安慰剂组(n=181)44%366例未服用过ACEI的心力衰竭患者HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81p0.00150Wong et al. JACC 2002;40:970-975.代文显著改善心衰患者的左室功能安慰剂组(n=2,499)射血分数变化 (%)4 个月12 个月 18 个月24 个月 3.05.

25、0p=0.00023p0.00001p=0.00002p=0.0336801.0代文组 (n=2,511)Val-HeFT 超声心动图研究51n = 844n = 1890n = 1710n = 1850n = 1633n = 823P 0.001P 0.001P 0.0014030201001020041224时间 (月)安慰剂组基线 = 177.6代文组基线 = 183.5血浆 BNP较基线变化 (pg/mL)Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.血浆 BNP 随时间变化代文显著降低心衰患者血浆脑利钠肽水平52代文显著降低心衰患者

26、血浆醛固酮水平n = 1749n = 1541n = 731n = 1718n = 1459n = 727041224P .00001P .00001P .00001 10010203040403020n = 2025n = 2023Time (months)安慰剂基线 = 150.23代文基线 = 137.45血浆醛固酮较基线变化 (pg/mL)Cohn JN et al. Circulation. 2003;108:1306-1309.53月安慰剂组基线=472 pg/ml代文组基线=456 pg/mln = 1894n = 1713n = 840n = 1855n = 1635n = 8

27、16041224 10010203040P = 0.003 血浆NE较基线变化 (pg/mL)P = 0.002P = 0.0005代文显著降低血浆去甲肾上腺素水平Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.54代文显著延缓心衰疾病进程，明显改善心衰患者预后的有效药物 2002年FDA正式批准代文用于心力衰竭的治疗2005年8月4日，FDA进一步将代文的适应证扩大至广泛的心力衰竭患者，而不限于不能耐受ACEI的患者代文已被世界70个国家用于心力衰竭的治疗基于Val HeFT 研究的结果代文被FDA批准为心衰一线治疗药物55CHARM替代试验

28、证实：坎地沙坦对心衰患者有益 患者例数坎地沙坦 1013 929 831 434 122安慰剂 1015 887 798 427 1260123年01020304050HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89)，p=0.0004校正HR 0.70，p0.00013.5406 (40%)334 (33%)1年时HR 0.64P0.0001安慰剂坎地沙坦心血管死亡或心衰住院的比例(%)2028例不能耐受ACEI的患者，换用坎地沙坦或安慰剂治疗CHARM替代试验表明，对于不能耐受ACEI的心衰患者，坎地沙坦使主要终点心血管病死亡或心衰恶化住院率降低23%（p=0.0004）Granger CB，et aL. Lancet 2003; 362(9386)：772-656I-PRESERVE: 主要终点( 死亡或特定的心血管原因住院)替米沙坦与安慰剂组相比没有显著性差异Months from Randomization累计主要终点事件发生率 (%)40 -0 -10 -20 -30 -0612182436423048605420671929181217301640151312911569108