QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本

1、 4/4QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本 目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (6) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (7) 14 文件变更历史 (7) 【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会

2、影响下批产品质量和安全性的程度。 【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗

3、水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程 3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况，设备分为三类：与多个产品直接接触的设备（公用设备）、不 直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备（即专用设备）。 清洁验证包括与多个产品直接接

4、触的设备，不包括不直接接触产品的设备，仅与1个产品直接接触的设备完成部分清洁验证项目即可。 4 验证项目的确定 清洁验证项目包括：目视检查、产品残留量试验、微生物试验、清洁剂残留量试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期。根据设备分类的不同选择相应的项目进行验证。 与多个产品直接接触的设备（公用设备）应进行目视检查、产品残留量试验、微生物试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期，根据清洁剂的性质考虑是否需要进行清洁剂残留试验，如仅用水进行清洁则不需要进行清洁剂残留试验。仅与1个产品直接接触的设备（专用设备）只需进行目视检查，如果中间产品或活性成分的长期残留可能降解，产生有害

5、物质，应检测残留量。 5 清洁参照物质的选择 清洁参照物质一般选择最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。采用如下原理来确定清洁参照物：物料的溶解度、物料是否会妨碍清洁过程、物料毒性、物料的特性（如有些物料对设备材质有一定的附着力）。 6 取样方法和取样点的确认 6.1棉签擦拭法取样 棉签擦拭取样适用于易于直接接触设备表面的取样，取样时用适宜的溶剂润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样表面上，保持30角与取样表面积接触，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前

6、次擦拭移动方向垂直，见下图（用不锈钢片作一个内径5cm5cm 的模具）。擦拭完成后，将药签放入取样瓶。注意取样点为3个，每只棉签的取样点为25cm2。棉签应选用清洁验证专用棉签，不易掉棉絮（例如晨阳CY-715A,清洁专用棉签，一般长15cm，也有7-8cm）。 6.2最终淋洗水取样 淋洗水取样适用于取样面积大，不便拆卸的设备。根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。按照产品残留量检验样品收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。 6.3目视检查 目视检

7、查设备内表面应光滑无残留。目视能发现低于4ug/cm2的残留。 6.4取样点的确认 应选择设备的最差区域作为取样点，这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表 着对清洁规程最大程度的挑战，如料斗的底部，阀门周围，死角，清洁剂不易接触到位置如密封垫圈的管道连接处，管径由小变大处，岔管处。离心机排水区域，烘箱内壁和烘盘。 7 设备内表面积的确定 应测定每个清洁验证设备的内表面积，以计算残留限度的接受标准。设备内表面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对的精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。测量的原始记录和计算作为原始数据进行保存。 8 产品残留限度的确定 计算方式一：基于日治疗剂量的

8、0.1%，目前产品最小日治疗剂量的1/1000出现在下一产品中最大日治疗剂量；方式二：由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所至的浓度不得高于1010-6；方式三：基于毒理数据，半数致死量LD50，主要是针对有高活性高致敏性的产品，例如甾醇类，抗癌类。 方式一： b b b S MDD N MTD ? ? = 1000 L1/1000a 式中：MTDa为清洁前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量Nb为清洗后产品的批量 MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量 Sb为清洗后产品活性成分含量的百分比（%，W/W） 方式二： 200070 * LD50 A= A为安全量 LD

9、50为活性成分的半数致死量 70为70kg成人平均重量 2000为安全系数 9 检验方法及检验方法的验证 微生物及产品残留的检验方法与相应产品的检验方法一致。检验方法应经过验证，检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度，方法验证包括检测限度、精密度、线性范围、回收率试验，线性范围应达到残留物限度的50%150%，代表精密度的RSD 小于10%。 10 取样方法验证 准备一块与设备表面材质相同的30cm30cm 的板材。如平整光洁的不锈钢板。在钢板上用钢锥划出20cm20cm 的区域，每隔5cm 划线，形成16 块 5cm5cm 的方块。配制含待检测物浓度在线性范围内的溶液，定量装入喷雾器。

10、将约10ml 溶液尽量均匀地喷在5cm5cm 的区域内。根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1g/cm2)。自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。用选定的擦拭溶剂润湿擦拭工具，按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块(25cm2)换一根擦拭棒，共擦6 个方块。 将擦拭棒分别放人试管中，盖上试管盖，加入预定溶剂10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD，回收率不低于70%，多次取样回收率的RSD 不大于10。 11 设备清洁有效期 清洁有效期限应连续验证3个批次以上，当清洁完成后，烘干设备，盖上盖子。由于中间体设备不考虑微生物，故不做设备清洁有效期的确认。 12 异常情况处理及注意事项 所有验证项目的检验结果须符合标准要求，当所有项目均符合规定时才能确定设备的清洁操作规程是可用的，清洁效果符合规定。 当检验结果出现不合格情况时，按照偏差管理规程进行处理，进行调查后，由设 备清洁操作规程起草人根据调查结果重新修行清洁规程，修订后重新进行验证，直至合格。 设备的清洁尽可能用自动清洁的方式进行清洁，使用人工进行设备清洁时，影响清洁效果的因素很多，重现性较差，如不同的人员操作清洁效果可能不同。当使用人工清洁的方式时，验证记录需详细记录设备的清洁人，每个人清洗了那些设备或器具。以