B细胞与类风湿关节炎治疗课件

1、B细胞与类风湿关节炎治疗1B细胞与类风湿关节炎治疗1B细胞与RA病理机制B细胞与CD20抗原利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan) 第一个/唯一的B细胞靶向单克隆抗体 内容2B细胞与RA病理机制内容2B 细胞与RA病理机制3B 细胞与RA病理机制3B 细胞 - RA病理生理学中的重要角色过去20年内，RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病最近发现，B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用这一新发现引发了RA治疗理念的突破(Drner & Burmester, 2003)4B 细胞 - RA病理生理学中的重要角色过去20年内，RA一受累关节滑膜内有大量B细胞这些淋巴细胞可形成淋巴样

2、结构 B细胞在RA发病机制中的3大关键作用抗原递呈和T细胞活化产生自身抗体生成细胞因子(Panayi & Hainsworth, 2005; Silverman & Carson, 2003)B 细胞 - RA病理生理学中的重要角色(续)5受累关节滑膜内有大量B细胞(Panayi & HainswoB细胞在RA的3大发病机制: (1)抗原递呈引起T细胞活化B 细胞是高效的抗原递呈细胞 (APCs) 抗原递呈引起T细胞活化活化的T细胞生成细胞因子, 激活巨噬细胞生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et a

3、l, 2005; Roosnek & Lanzavecchia, 1991; Silverman & Carson, 2003)6B细胞在RA的3大发病机制: (1)抗原递呈引起T细胞活化B细胞在RA的3大发病机制:(2)产生自身抗体B 细胞产生自身抗体,包括类风湿 因子(RF)滑膜内类风湿因子(RF) 通过补体激活巨噬细胞激活 生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏(Abrahams et al, 2000; Silverman & Carson, 2003; Sutton et al, 2000)7B细胞在RA的3大发病机制:(2)产生自身抗体B 细胞产生B细胞在RA的3大发病机制:(3)生

4、成细胞因子B细胞产生细胞因子,如 TNF-,白介素-6 (IL-6 ),淋巴毒素 ,导致炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构, 使自身免疫反应循环不止(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005)8B细胞在RA的3大发病机制:(3)生成细胞因子B细胞产生细B 细胞与CD20抗原9B 细胞与CD20抗原9B细胞发育(Roitt et al, 2002; Silverman & Weisman, 2003)Stem cellBone MarrowPro-B cellPre-B cellImmatureB cellMatureB cell10B细胞发育(Ro

5、itt et al, 2002; SilveCD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003)11CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达(Roitt et alCD20抗原 - 清除B细胞的理想靶抗原(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003)仅在前B和成熟B细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达抗原无突变或变异CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离

6、抗原”与抗体竞争 结合的情况12CD20抗原 - 清除B细胞的理想靶抗原(Roitt et 利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan) 第一个/唯一的B细胞靶向单抗 13利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan) 人Kappa/IgG恒定区,介导人体效应机制鼠可变区Fab段,与CD20抗原结合利妥昔单抗 - 人鼠嵌合的“新一代”单抗(Rybak et al, 1992; Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003)14人Kappa/IgG恒定区,鼠可变区Fab段,利妥昔单抗 利妥昔单抗 - 耗竭B细胞的3种机制补体依赖的细胞毒

7、 (CDC) 抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)诱导细胞凋亡15利妥昔单抗 - 耗竭B细胞的3种机制补体依赖的细胞毒 (CD利妥昔单抗作用机制(1) CDC 利妥昔单抗和C1q (补体系统的一种蛋白)相互作用 (Cartron et al, 2004; Reff et al, 1994)激活补体系统释放蛋白水解素 细胞融解16利妥昔单抗作用机制(1) CDC 利妥昔单抗和C1q (补利妥昔单抗作用机制 (2) ADCC(Cartron et al, 2004; Clynes et al, 2000) 利妥昔单抗介导效应细胞 如：巨噬细胞、 自然杀伤（NK）细胞 效应细胞释放穿孔素 细胞融解1

8、7利妥昔单抗作用机制 (2) ADCC(Cartron et利妥昔单抗作用机制(3) 凋亡(Cartron et al, 2004; Demidem et al, 1995; Shan et al, 1998) 利妥昔单抗诱导凋亡的 机制尚待明确18利妥昔单抗作用机制(3) 凋亡(Cartron et al美罗华治疗类风湿关节炎临床研究19美罗华治疗类风湿关节炎临床研究19美罗华与RA:概念验证（POC）研究15种DMARDs药物治疗失败的RF阳性RA患者(Edwards et al, 2004)20美罗华与RA:概念验证（POC）研究15种DMARDs药IIa期研究: 研究设计和治疗分组 M

9、TX IRs随机MTX (10 mg/week)Rituximab (1000 mg x 2)CTX (750 mg x 2)17天糖皮质激素方案 所有组别第24周(初步分析)第48周(探索性分析)Rituximab (1000 mg x 2)Rituximab (1000 mg x 2)MTX (10 mg/week)(Edwards et al, 2004)单个疗程2次输注IRs = inadequate responders21IIa期研究: 研究设计和治疗分组 MTX IRsMTX*p0.05, Fisher精确检验比较MTX组和各个含美罗华组ACR = 美国风湿病学会（America

10、n College of Rheumatology）(Edwards et al, 2004)2次美罗华输注后即达到明显而持续的ACR反应24 weeks48 weeks*22*p0.05, Fisher精确检验比较MTX组和各个含美 Dose-ranging Assessment: iNternational Clinical Evaluation of Rituximab in RA(Emery et al, 2006)DANCER研究美罗华治疗类风湿关节炎的剂量探索研究23 Dose-ranging 所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃肠外给药) A甲强龙 100 mg

11、i.v. 第1、第15天; b甲强龙 100 mg i.v. 第1、第15天口服强的松60 mg/天 第27天+口服强的松30 mg/天 第814天所有组别患者均为间隔2周给药24 周基线DANCER研究: 设计(Emery et al, 2006)安慰剂(n=149)美罗华 1000 mg x 2 (n=192)美罗华 500 mg x 2 (n=124)+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb+ no glucocorticoids+ i.v. premedication on

12、lya+ i.v. premedication plus oralb+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb随访至2年主要终点: 第24周时达到ACR20的患者比例 (%) 随 机(n=465)24所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃肠外给DANCER研究: 入组患者主要入组条件:15种DMARDs (包括生物反应调节剂，除外MTX)治疗失败的RA患者筛选和基线期关节肿胀数(SJC) 和关节压痛数(TJC) 8 红细胞沉降率(ESR）升高28 mm/h或C-反应蛋白

13、(CRP）升高1.5 mg/dL主要终点:第24周时达到ACR20的RF阳性患者比例 (%) (Emery et al, 2006)25DANCER研究: 入组患者主要入组条件:(Emery etDANCER研究: 患者特征(Emery et al, 2006; Roche, data on file)NSAIDs = non-steroidal anti-inflammatory drugs 非甾体类抗炎药特 征安慰剂(n=149)美罗华500 mg x 2 (n=124)美罗华1000 mg x 2 (n=192)MTX剂量 (mg/周)15.616.014.9既往DMARDs (均数,

14、n)2.22.52.5既往TNF抑制剂治疗 (%)263328同时使用糖皮质激素的患者 (%)635364使用NSAIDs或COX-2 的患者(%)82827826DANCER研究: 患者特征(Emery et al, 20DANCER研究: 患者基线特征RF阳性患者；意向治疗(ITT)人群 (n=367); DAS28 = 指对个重点关节通过一定公式计算得出的疾病活动性评分(Emery et al, 2006; Roche, data on file)特 征安慰剂(n=149)美罗华500 mg x 2 (n=124)美罗华1000 mg x 2 (n=192)患病时间(年)9.311.11

15、0.8SJC (均数)212222TJC (均数)353332RF (均数, IU/L)437421437CRP (均数, mg/dL)3.33.23.0ESR (均数, mm/h)404541DAS286.86.86.727DANCER研究: 患者基线特征RF阳性患者；意向治疗(IDANCER研究: 剂量效应关系 24周时的优效性指标(Emery et al, 2006; Roche, data on file)ACR70ACRnGood EULAR responseDAS remissionDAS low diseasePatients/change (%)28DANCER研究: 剂量效应

16、关系 24周时的优效性指标(DANCER研究: 糖皮质激素对长期疗效无明显作用获得ACR20的可能性依赖于美罗华治疗(p0.001)而非糖皮质激素(Emery et al, 2006; Roche, data on file)参数DFWald 2p-value美罗华223.940.0001糖皮质激素23.590.166DF= degree of freedom 自由度29DANCER研究: 糖皮质激素对长期疗效无明显作用获DANCER研究: 24周内生理功能的持续改善Weeks(Emery et al, 2006; Roche, data on file)04812162024-0.5-0.3

17、-0.1Mean change in HAQ-DIMinimum clinically important difference (MCID)Placebo (n=122)Rituximab 500 mg x 2 (n=123)Rituximab 1000 mg x 2(n=122)RF阳性患者, ITT人群 (n=367)030DANCER研究: 24周内生理功能的持续改善WeeDANCER研究：安全性获得性免疫得以保持Mumps Varicella Tetanus Influenza A Pneumococcus(Roche, data on file; van Vollenhoven e

18、t al, 2005)Mean change in titre31DANCER研究：安全性获得性免疫得以保持Mumps DANCER研究: 总结治疗后24周，美罗华（仅2次输注；间隔2周）联合MTX比单用MTX明显改善RA的症状和体征，改善患者生理功能和疲劳。在优效性指标上，存在剂量效应关系。接受1000mg/次治疗患者各项指标最佳。使用美罗华治疗后，加用糖皮质激素对改善疗效无益。使用美罗华治疗安全性良好，不会影响患者的获得性免疫(Emery et al, 2006; Fleischmann et al, 2005)32DANCER研究: 总结治疗后24周，美罗华（仅2次输注；间 A Rand

19、omised Evaluation oF Long-term Efficacy of rituXimab in RA(Cohen et al, in press)REFLEX研究美罗华治疗类风湿关节炎长期疗效研究33 A Randomised t 美罗华: 1000 mg或安慰剂静脉输注 甲强龙: 100 mg i.v. 美罗华输注前 强的松: 60 mg p.o. 第27天, 30 mg p.o. 第814天 访视 主要疗效指标评价Screen/TNFand/or DMARDRandomizationt随机治疗期B组: 美罗华 + MTXA组: 常规治疗Wk 24筛选安慰剂 + MTX(B组

20、) n = 209挽救治疗 (16周) 筛选/TNF和/或 DMARD停药阶段MTX 3月Wks 4, 8,12, 16, 20Wk2Day1美罗华 + MTX(A组) n = 308REFLEX研究: 设计长期随访24周后，SJC和TJC下降 20%的患者可以继续接受下个疗程美罗华治疗Wk 56(Cohen et al, in press)34t 美罗华: 1000 mg或安慰剂静脉输注 甲强龙:REFLEX研究: 主要入组标准TNF抑制剂治疗反应不佳（IR）的RA患者SJC和TJC均 8 (基于6668个关节数)急性期反应物升高C-反应蛋白（CRP） 1.5 mg/dL, 或红细胞沉降率（

21、ESR） 28 mm/h由于RA而导致至少1个关节明显破坏的放射影像学证据(Cohen et al, in press)35REFLEX研究: 主要入组标准TNF抑制剂治疗反应不佳（IREFLEX研究:患者基线疾病特征除RF阳性比例外，其余参数均为均数特征Placebo(n=209)Rituximab(n=308)年龄 (岁)52.852.2患病时间 (年)11.712.1SJC22.923.4TJC33.033.9RF阳性比例 (%)7979CRP (mg/dL)3.8 3.7ESR (mm/h)48.448.0DAS286.86.9HAQ1.91.9改良Genant/Sharp评分47.9

22、48.3(Cohen et al, in press)36REFLEX研究:患者基线疾病特征除RF阳性比例外，其余REFLEX研究:患者以往治疗特征a除 MTX 和 TNF抑制剂治疗安慰剂(n=209)利妥昔(n=308)既往DMARDsa (均数, n)2.52.6基线MTX剂量 (均数, n)16.716.4基线糖皮质激素使用 (%)6165TNF抑制剂反应不佳(%)9092既往TNF抑制剂 (均数, n)1.51.5 既往使用过1种TNF抑制剂 (%)6060 既往使用过2种TNF抑制剂 (%)3131 既往使用过3种TNF抑制剂 (%)99(Cohen et al, in press;

23、 Roche, data on file)37REFLEX研究:患者以往治疗特征a除 MTX 和 TNREFLEX研究:第1个疗程治疗24周后的ACR反应p0.0001p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press)Patients (%)38REFLEX研究:第1个疗程治疗24周后的ACR反应pREFLEX研究:24周内持续维持的ACR20反应600102030405004812162024Weeks Patients (%)Placebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)*p0.0001从第8周开始，即出现具统计学差异的AC

24、R20反应(Cohen et al, in press)39REFLEX研究:24周内持续维持的ACR20反应6001REFLEX研究:24周内DAS28 的持续改善WeeksMean change in DAS28*(Cohen et al, in press)*p=0.000140REFLEX研究:24周内DAS28 的持续改善WeeksREFLEX研究:24周时的EULAR反应Patients (%)p0.0001(Cohen et al, in press; Roche, data on file)41REFLEX研究:24周时的EULAR反应PatientsREFLEX研究: 24周

25、时疗效结果的亚组分析RF（）或（-）的患者既往使用过的一种或多种TNF抑制剂IR的患者对TNF抑制剂疗效不佳或不能耐受的患者42REFLEX研究: 24周时疗效结果的亚组分析RF（）或（REFLEX研究: 24周时的ACR反应 RF阳性患者 vs RF阴性患者 (ITT人群)(Cohen et al, in press; Roche, data on file)RF-阳性 (ITT) RF-阴性 (ITT)p0.0001p0.00011962p0.000154291312541p2 previous TNF inhibitors*p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p=0.

26、0001p=0.040844REFLEX研究: 美罗华越早使用，疗效改善越明显可评估患REFLEX研究: 24周时的ACR20反应对于TNF抑制剂疗效不佳或不能耐受患者同样有效(Roche, data on file)IR = inadequate responsePatients (%)n=180n=273n=42n=5645REFLEX研究: 24周时的ACR20反应对于TNREFLEX研究: 第1个疗程治疗后疗效持续48周(Cohen et al, 2006)Patients (%)Completing Week 48 安慰剂 + MTX (n=24) (11%)美罗华 + MTX (n

27、=114) (37%)Observed data46REFLEX研究: 第1个疗程治疗后疗效持续48周(Coh56周时的放射影像学评估4756周时的放射影像学评估47REFLEX研究: 放射影像学评估方法由两位独立评估者使用改良Sharp/Genant方法进行盲法读片，读片者不知道治疗分组、顺序和评估时间。该方法对关节破坏的2个不同方面进行定量分析。关节侵蚀 (反映滑膜血管翳增生直接侵蚀软骨和骨)关节间隙狭窄 (反映软骨表面破坏)48REFLEX研究: 放射影像学评估方法由两位独立评估者使用Mean change from baselinep=0.0046p=0.0006p=0.0114(Keystone et al, 2006)REFLEX研究: 56周时显著抑制放射影像学进展*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推49Mean change from baselinep=0.0REFLEX研究:安全性急性输注反应的最常见症状*安慰剂 + MTX (n=209); n (%)美罗华 + MTX (n=308); n (%)任何反应38 (18)72 (23)头痛10 (5)15 (5)高血压4 (2)9 (3)恶心2 (1)8 (3)心动过速7 (3)3 (1)搔痒2 (1)7 (2)荨麻疹1 (1)7 (2)腹泻1 (1