北医李睿医考：亚洲狼疮性肾炎的诊断、治疗和新进展

1、系统性红斑狼疮（SLE）官网：www. bylryk .com 是一种以多器官受累为特征的严重的自身免疫病。狼疮 性肾炎（LN）是SLE常见而严重的表现，对长期的肾脏生存和患者生存具有不 利影响。来自不同种族背景的LN患者的发病率，疾病严重程度，治疗反应和临 床结局有很大不同。由于肾脏受累的发生率高，较其他种族患者的肾病程度更严 重，长期结局不良，因此LN是亚洲系统性红斑狼疮（SLE）香港大学玛丽皇后医院医学部肾脏科的陈德茂教授在2015年第2期Kidney Disease杂志上撰写综述，讨论了亚洲LN患者流行病学，临床特点和结局以及 目前和即将出现的免疫抑制治疗方法。亚洲狼疮性肾炎的流行病学

2、、临床特征和结局亚洲SLE患者较白人SLE患者的肾脏受累率更高（50%-60%比30%-38%）， 并且肾脏受累程度更重。即使在亚洲人群中，LN的发病率也有显著不同。大约 50%-60%的亚洲SLE患者有肾脏受累，而某些亚洲国家（如泰国和斯里兰卡） 则LN发生率更高，达到70%-100%。至于临床严重程度，在一个泰国的病例系列报道中，分别有43.6%和58%的 患者表现为肾病范围的蛋白尿和肌酐清除率降低（50 mL/min）。不同的亚洲患 者队列研究中发现弥漫增殖性肾小球肾炎是最常见的肾脏组织学改变。之前有研究报道由于肾脏受累率高，因此亚洲SLE患者的死亡率较高。LN已成 为亚洲患者肾衰竭的一

3、个重要原因，并且肾脏受累也可能预示着患者长期生存率 较差。最近在亚洲LN患者中进行的生存分析报道，在目前有效的免疫抑制疗法下，患 者的10年生存率是92%-98%。这一长期患者生存率与其它种族患者的生存率（白人患者和非洲裔美国患者的10年生存率分别是81%-97%和60%）相比毫 不逊色。此外，亚洲LN患者肾脏的10年存活率据报道是81%-98%，与之相 比，白人患者和非洲裔美国患者的10年生存率分别是68%-95%和38%-70%。亚洲患者具有相对较好的长期结局的可能的原因是亚洲LN患者对免疫抑制治 疗的应答率较高。亚洲LN患者的慢性肾功能不全通常与再次的肾炎复发有关, 每次都导致累积的肾单

4、位和肾脏贮备功能的丢失。来自亚洲狼疮性肾炎患者的遗传学研究数据对SLE在亚洲发病率高以及亚洲SLE患者肾脏受累率高的原因仍有待澄清。全 基因组关联研究和国际HapMap项目以及最近在高通量基因分型技术上的进 步，增加了我们对于解释这些临床现象背后的遗传因素的知识。1. Fcy 受体（FcyR）WWW官网：www bylryk .com 已在亚洲进行了关于FcyR多态性在LN的易感性中作用的研究。FcyR是一种 细胞表面分子，表达于免疫活性细胞上，能与IgG免疫复合物结合，介导吞噬 WWW关于FCYRIIIA-V/F158多态性的一项荟萃分析显示F158等位基因与亚洲SLE 患者LN风险升高有关

5、。FF纯合子同样也增加亚洲SLE患者罹患LN的风险。 但是在另一篇荟萃分析中没有发现FcyR II b和IHb多态性与亚洲LN患者之间 的关系。2.整合素 aM (ITGAM) 整合素aM （ITGAM）表达于不同的免疫活性细胞上，发挥诸如细胞粘附和迁移, 吞噬作用，趋化和细胞介导的细胞毒作用等多效性作用。ITGAM与SLE之间的 关系已在的不同种族背景的患者（包括白种人、西班牙裔、非洲裔美国人和亚洲 人）中有过报道。一项关于ITGAM的全基因组关联研究纳入了 910例香港SLE患者和278例 泰国 SLE 患者，结果揭示 ITGAM 在 rs1143679, rs1143683 和 rs11

6、43678 位点 的单核苷酸多态性（SNPs）与中国和泰国患者的LN密切相关。但是这项研究的 局限之一便是在中国人群中这些变异的低等位基因频率，这削弱了该研究的证据 力度。TNF 超家族 4（TNFSF4）TNF超家族4（TNFSF4）基因编码T细胞、B细胞和树突状细胞所表达的0X40 配体（OX40L）o TNFSF4基因缺陷将导致0X40与OX40L之间的相互作用减弱, 因此Th2细胞极化受损，Th17细胞分化增强。TNFSF4的rs2205960位点（T） 和rs10489265位点（G）的SNP多态性均与中国SLE患者的肾脏疾病密切相 关，并且与C3水平和肾脏TNFSF4的表达呈负相关

7、。肌管相关蛋白3（MTMR3）肌管相关蛋白3（MTMR3）是一种自噬相关的基因，参与抑制自噬，因此也是SLE 的一个易感基因。rs9983A位点的SNP多态性显示出与中国汉族SLE患者肾脏 受累之间的正相关关系，并且在相应的中国LN患者的血标本和肾活检标本中检 测到低转录水平的MTMR3。TNFSF4和MTMR3对致病机制的贡献还有待进一步澄清。除了其对免疫活性的 影响，在慢性肾脏病（CKD ）的进展过程中可能是基因决定的变化。肾素血管紧张素系统（RAS）肾素血管紧张素系统（RAS）也曾被作为LN患者中CKD进展的候选介质。一 项研究纳入了 642例SLE患者进行血管紧张素转换酶（ACE）的多

8、态性分析， 结果显示ACE I/D型和（CT） 2型多态性与亚洲LN患者的肾脏病进展有关。狼疮性肾炎目前的免疫抑制治疗方案 总的来说，由肾脏组织学结果和临床指标指导LN的治疗。严重的LN的免疫 抑制治疗以诱导期起始，予以强有效的免疫抑制药物以抑制肾脏的炎症。这一阶 段持续大约4-6个月，接着是长期的维持治疗阶段，予以低剂量的免疫抑制剂 防止复发。诱导期和维持期在序贯免疫抑制疗法之间的区别是明确的，比如CYC诱导治疗 后序贯以MPA或AZA维持治疗，但是目前正朝着连续性治疗方案的方向渐进 演变。比如MPA可以既用作诱导治疗又可以用作维持治疗。在部分亚洲地区，由于经验技术受限或经济原因不能立即进行

9、肾活检，血清学活 动性联合活动性尿沉渣和蛋白尿和/或不同程度肾功能受损被认为提示严重活动 性LN。下面对亚洲增殖性病变（III型或W型）和/或纯膜性病变（V型）的LN患 者当前的治疗方法予以综述。增殖性狼疮性肾炎（III型或W型）（1）诱导治疗局灶（III型）或弥漫性增殖性LN （W型）以严重的肾脏炎症和如果不治疗快速 进展至肾衰竭为特征。目前III型或W型LN的标准免疫抑制治疗方案是大剂量糖 皮质激素联合CYC或MPA，这一方案已被包括ALMS研究（目前样本量最大 的研究）在内的不同临床试验证实了其有效性和可耐受性，同样也适用于亚洲患 者。美国NIH临床试验中所使用的静脉CYC方案仍然被广泛

10、的接受为活动性增殖 性LN的标准治疗。静脉CYC方案的优点还包括对生活在相对偏远地区的患者 间歇给药治疗保证了患者的依从性。欧洲狼疮的临床试验中使用的是减少剂量的CYC，显示出当用于白人患者时，与 标准剂量CYC方案有效性相同，甚至不良反应更少。但是欧洲狼疮方案在亚洲 患者中有效性的数据相对较少。虽然缺乏证据基础，但还是常用这一方案，尤其 是当尤其关注感染并发症时。由于给药方便不需要静脉注射以及价格低廉，糖皮质激素联合口服CYC方案同 样也在某些亚洲中心中使用。泼尼松和口服CYC的诱导治疗方案第一年能分别 获得55-77%的完全缓解率和22-28%的部分缓解率，在91.7 36.7个月后， 累

11、积的完全应答率超过80%。虽然通过限制CYC的疗程和累积暴露剂量能很大程度的预防出血性膀胱炎，但 是CYC的其它不良反应仍然是重要的关注点，比如性腺毒性和迟发的肿瘤。MPA 的使用标志着严重LN的免疫抑制治疗上一个重大进步。关于MMF的第一项随机前瞻性试验是在中国弥漫增殖性LN患者中进行的。在这项研究中，糖皮质激素联合MMF治疗获得了很高的肾脏缓解率（80%）, 这一结果与6个月口服CYC诱导后序贯AZA维持的治疗方案的结果相比毫 不逊色，但是MMF治疗相较于CYC治疗，不良反应（如感染）较少。接下来 来自马来西亚，韩国和台湾的报道为MMF为基础的诱导治疗的有效性和耐受 性提供了确证的证据。A

12、LMS研究的结果证实亚洲LN患者对MMF或静脉CYC诱导治疗的应答率相 似。目前MMF在亚洲患者诱导治疗中的推荐剂量是1.5-2.0 g/d。MMF2.0 g/d 与中国患者较好的有效性和耐受性相关。在韩国患者中，较低的MMF剂量（980士 100 mg/d）在保护肾功能方面逊于静脉CYC（85030 mg/月），而MMF 剂量增加至3 g/d又显著增加了亚洲患者感染相关的死亡率。据报道肠溶性的MPA与MMF在亚洲人中具有相似的有效性，但是胃肠道不 良反应轻度减少。接受糖皮质激素和MMF诱导治疗的亚洲LN患者的长期结局相对较好，10年 患者生存率和肾脏生存率分别是91%和86%。这一比例与接受

13、CYC诱导后序 贯AZA维持治疗的患者中所观察到的生存率相比毫不逊色。不断增加的证据显 示，从临床角度来讲，MMF为基础的治疗在绝大多数严重的增殖性LN的亚洲 患者中有效，其耐受性较CYC更好。但是，MMF的使用经常被其价格所阻碍。（2）维持治疗小剂量糖皮质激素联合AZA或MMF是两种在亚洲最常用的维持免疫抑制方 案。CYC接着AZA的序贯免疫抑制方案在亚洲增殖性LN患者中能有效地保护 肾功能和预防疾病复发，8年内累积肾脏复发率约为40%。与MMF相比，AZA 具有价格低廉和妊娠时安全的优势。AZA潜在的肝脏并发症使其在慢性乙型肝 炎病毒感染的患者中较少选用。MMF已在诱导期和维持期的免疫抑制

14、治疗中被持续地使用，一项中国患者的报 道显示肾脏结局和复发率与CYC序贯AZA的方案相当。结果还提示接受糖皮 质激素和MMF作为诱导治疗的患者，继续使用MMF维持治疗2年或更久， 与那些换用AZA维持治疗的患者相比，在开始的2年内具有较低的复发风险（5年时无复发生存率分别是76% vs 56%, 10年时无复发生存率分别是69% vs 32%）。虽然MMF为基础的治疗能节省住院和治疗并发症的费用，但是MMF的价格 仍然是阻碍患者获取该药的一个重要因素，尤其是当用作维持治疗时。膜性狼疮性肾炎（V型）由于肾脏损伤的风险较III/W型LN 小, V型LN的免疫抑制治疗方案由蛋白尿 的严重度所指导。值

15、得注意的是单纯V型LN （不伴III/W型特点）的治疗方案大 部分是基于相对小样本和/或短期随访的研究或者是事后亚组分析或汇总分析。尽管有这些局限性，但普遍同意对于蛋白尿水平低，肾功能稳定，血清活动度低, 不伴严重增殖性特征的患者（基于临床判断和足够的肾活检标本判断）应该予以 血压控制和阻断RAS通路，而那些有肾病范围蛋白尿和或已予以保守治疗后蛋 白尿仍增加的患者，应保证免疫抑制治疗的升级旨在诱导蛋白尿的应答。后者应 该是联合糖皮质激素和以下药物中的一种：CYC、AZA、MPA或钙调磷酸酶抑制 剂，在亚洲患者中都已观察到这些治疗方案的有效性了。正在亚洲新兴的治疗方案及评价虽然大部分亚洲患者对目

16、前的标准治疗方案应答良好，但对于新的治疗方法和替 代免疫抑制剂的探寻研究持续存在，这样才能使治疗方案个体化以适应不同患者 的不同需求，其中有些新的治疗方法已在亚洲进行了研究。1.钙调磷酸酶抑制剂（环抱霉素A和他克莫司）钙调磷酸酶抑制剂具有独立于免疫抑制特性之外的降蛋白尿作用。这类药物具有 相对狭窄的治疗窗，并且当易感的肾脏暴露于循环中过量的药物水平时与急性和 慢性肾毒性有关。Zavada等人报道，在联合糖皮质激素的情况下，环抱霉素A （CYA）作为诱导- 维持治疗与CYC 一样有效。来自日本的病例系列研究提示糖皮质激素和CYA 治疗在1个月内就使活动性W型LN患者的SLE疾病活动度指数和蛋白尿

17、水 平改善。在中国的W型LN患者中，糖皮质激素和CYA在治疗1个月后显著 降低的蛋白尿水平，在治疗1年后显著改善组织病变。随访48个月后，血清 肌酐水平或肌酐清除率没有显著的恶化。最近在亚洲患者中进行的他克莫司（TAC）治疗LN的研究数据值得讨论。虽然 与大剂量的糖皮质激素同时使用时，TAC致糖尿病效应较高，但在治疗狼疮时, 由于其更好的耐受性（最小的美容副作用和较少的血脂异常），TAC仍然优于 CYA。来自日本的预实验数据提示了 TAC在增殖性LN中的有效性。接下来在中国进 行的研究显示，糖皮质激素，TAC和减量的MMF构成的三重免疫抑制治疗可 能较糖皮质激素联合CYC更有效治疗W型伴V型L

18、N，而糖皮质激素和TAC的 双重免疫抑制与糖皮质激素加上CYC或MMF的双重免疫抑制在治疗III型/W 型LN时获得相似的应答率。最近Liu等人证实糖皮质激素，TAC和减量的MMF构成的三重免疫抑制的多 靶点治疗方案与糖皮质激素联合静脉CYC方案相比，在III型/W型LN伴或不伴 V型LN的患者中，6个月时可以导致较高的完全缓解率（45.9% vs 25.6%）和 总的应答率（83.5% vs 63.0%），而不良事件的发生率相似。该研究中大约80%的患者eGFR 60 ml/min/1.73m并且只有肾活检中显示较 低慢性指数的患者被纳入研究。因此，TAC的安全性，尤其是在之前已有慢性肾 损

19、伤的患者中长期治疗的安全性仍值得研究。我们报道了 TAC作为附加治疗的 有效性。根据血药浓度监测，给予已接受其它免疫抑制剂治疗后仍有持续显著蛋 白尿的LN患者长期TAC治疗，3年，5年和8年时的肾脏生存率分别是93%，83% 和 83%。Mok等人报道了III/W/V型LN患者接受糖皮质激素和TAC作为诱导治疗序 贯小剂量糖皮质激素和AZA维持治疗的结局，6个月时的完全缓解率与接受糖 皮质激素和MMF作为诱导治疗序贯AZA维持治疗的患者相当(59% vs 62%)。 两组具有相似的感染率(9.2% vs 5.4%)和5年时累积的肾衰竭发生率(21% vs 22%)。TAC诱导治疗组较高的肾脏复

20、发率没有达到统计学显著性，而且关于TAC对肾 功能长期演变的影响还没有明确的结论。值得注意的是，这项研究中TAC是根 据体重给予的标准剂量，并且血清肌酐水平升高时就减量，没有进行传统的治疗 性药物浓度监测。虽然我们的数据显示，在46.937.9个月的随访后肾功能稳定，TAC血药浓度 维持在4-6ng/l的范围内，但是关于TAC和其它钙调磷酸酶抑制剂长期治疗的 慢性肾毒性仍是一个关注的问题，尤其是在之前曾有肾脏疤痕的慢性肾脏损害的 患者中。咪唑立宾咪唑立宾已在日本使用多年治疗SLE患者。咪唑立宾是一种咪唑核苷，能抑制 肌苷酸合成酶和鸟苷酸合成酶。它的作用与MMF相似。由于有效并且耐受性 良好，因

21、此咪唑立宾在日本被广泛的与糖皮质激素联合使用作为诱导或维持治 疗，或者作为与糖皮质激素和TAC三重免疫抑制治疗的一部分进行诱导治疗。 关于这方面数据发表的英文文献相对较少，最近的报道提示咪唑立宾治疗LN的 最佳剂量仍有待明确。来氟米特来氟米特最初用于治疗类风湿性关节炎，在中国的一项纳入活动性增殖性LN患 者的临床试验中，比较了来氟米特与静脉CYC的有效性。结果显示两者完全缓 解率(21% vs 18% )和部分缓解率(52% vs 55% )相似。感染和骨髓抑制是来氟 米特公认的并发症。mT0R抑制剂(雷帕霉素)一项试点研究报道了增生性信号抑制剂(也称为mTOR抑制剂)在不能耐受 MMF或既往

22、曾有恶性肿瘤病史的中国LN患者中的有利结果。生物制剂最近LN生物疗法的临床试验纳入了显著数量的亚洲患者。总的结果显示这些生 物制剂耐受性良好，但是它们在LN整个治疗模式中的作用还需要进一步研究, 因为到目前为止临床试验未能证实使用生物制剂（如抗CD20或抗CTLA4-lg） 作为传统免疫抑制方案的附加治疗的优点。两项随机、安慰剂对照的III期临床试验证实贝利单抗（一种B淋巴细胞刺激因 子拮抗剂），当作为标准治疗的附加治疗时，能改善不伴严重肾炎的SLE患者 的应答率。来自这些试验中肾脏受累的患者的事后分析提示了 LN中贝利单抗的 一个有效性信号，还在进行进一步的研究。结论LN的治疗方法在过去的几

23、十年中取得了巨大进步。减少了对单用糖皮质激素的 依赖，伴随减少了与其相关的不良反应。一系列研究证实了免疫抑制药物（如 CYC, MPA，AZA和钙调磷酸酶抑制剂）的有效性和最佳使用方法。免疫抑制疗 法的进步，预防和治疗疾病相关或治疗相关的并发症带来了全球LN患者临床结 局的改善。最近一项纳入230例中国LN患者的生存分析显示20年患者生存率和肾脏存 活率分别达到90.5%和89.7%。与之相比，1970年-1980年期间，亚洲SLE患 者5年和10年的患者生存率分别是70%和60%。这显示尽管表现为严重的 肾脏受累，但许多患者对目前的治疗方法应答良好。有效的免疫抑制疗法的出现也改变了亚洲LN患

24、者的死亡模式。同世界其他地区 的患者一样，亚洲LN患者的主要死因从诸如急性肾衰竭或未控制的狼疮病情等 早期并发症转变为诸如感染、心血管疾病和恶性肿瘤等晚期并发症。虽然有临床改善，但在治疗亚洲LN患者方面仍有许多知识的空白区。比如，目 前许多亚洲患者的数据都来自于中国，其次来自于日本和韩国患者，很少有来自 于南亚的数据，而南亚国家中LN是导致肾衰竭的首要原因。在这方面，一项来自印度的研究报道，接受目前标准治疗方案的严重LN患者6 个月时的缓解率为44% （完全缓解率21%，部分缓解率23%），但是相对差的 基线肾功能和肾活检标本中较高的慢性病变提示其中有些患者就诊时机太晚了。 研究结果还强调了社会经济学问题在亚洲国家卫生保健获得和支付方式方面的 重要性。同样，在泰国患者中进行的研究显示MPA代谢有显著的个体差异性，药物暴露 与治疗性应答有关。对此，正在不同的亚洲人群中进行MPA药代动力学和药物 基因组学的研究。生物疗法的作用还有待证实，对伴有新月体或伴有血栓性微血管病（TMA）的LN 患者的最佳治疗方案也还有待证实。感染性并发症是亚洲许多地区的LN患者主 要的发病原因和死因，预防和治