生物化学教学课件：Regulation of Metabolism

1、Regulation of Metabolism RegulationPrinciples and strategies1 Integrated Neutrient, Energy and Information metablismPrinciples and strategies1 Integrated Neutrient, Energy and Information metablism2 Common Pathways3 Several kinds of reactions vs many kinds of chemicals 氧化还原基团转移水解合成基团脱加异构化4 Interchan

2、gable between carbonhydrates, lipid, AA, NtKey: G-6-P、Pyr、CH3COCoA,Frmarate 5 TCA is the heart of metablism6 ATP is the vector of energe7 Biodegradation provides:ATP, NADPH, building material for biosynthesis NADPH：dedicated to synthesis NADH, FADH2: dedicated to production of ATPGlutaminaseGlutamin

3、e synthetase8 Biosynthesis and biodegradation are seperated and regulated differentially (catalysed by different enzymes)8 Biosynthesis and biodegradation are seperated and regulated differentially (catalysed by different enzymes)9 Coordinate of statuses 进食-饥饿循环Well-fed乳糜微粒门静脉9 Coordinate of statuse

4、s进食-饥饿循环Early fasting肝糖原肝细胞糖酵解维持了禁食早期的血糖水平9 Coordinate of statuses进食-饥饿循环肝糖原Fasting禁食后10-12小时机体主要依赖乳酸、丙酮酸和丙氨酸为原料的肝糖异生作用提供能量。脂肪酯解：脂肪的丙三醇用于葡萄糖合成蛋白质/氨基酸的碳架为葡萄糖合成主要原料肌肉肌肉释放的谷氨氨酰胺为上皮细胞淋巴细胞巨噬细胞所利用脂肪酸为肝外组织细胞提供能量，许多组织优先使用脂肪酸而不是葡萄糖，葡萄糖的合成和尿素合成紧密相关脂肪酸产生酮体，为糖异生提供能量Fat is easy and slim is hard!能量充足的时候，人类能够以远比基础

5、热量需求高的速率消耗食物并储存能量；每天摄入超过热量消耗以外的2份黄油(100卡)将会导致每年体重增加10磅能量不足的时候，葡萄糖水平降低，胰岛素分泌减少，机体减少三碘甲状腺素的形成，降低基础代谢（减少25%）；1小时长跑（5-6miles）=2块方糖Obesity（肥胖）1 人体大部分脂肪直接来源于食物，只有一小部分在肝脏合成后运输到脂肪组织或由脂肪细胞合成。2 由于未知的原因，肥胖患者用来平衡能量消耗的对热量摄入的神经系统控制出现异常。3 肥胖症经常导致胰岛素抵抗（成正比），脂肪细胞产生肽类抑制胰岛素，导致代偿性的血浆胰岛素水平大幅升高。白色脂肪组织产生瘦素，Leptin。它在身体的浓度使

6、脑部感知现时身体上的脂肪数量，藉以控制食欲及新陈代谢的速率。Leptin具有广泛的生物学效应-作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄取，抑制胰岛素的分泌，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。 编码基因ob，缺失ob基因的大鼠，食欲旺盛，体重显著增加，导致肥胖。生物学历史上二只著名的小老鼠：糖鼠和肥鼠obesity小鼠,肥鼠：肥胖小鼠体重可达60g，单纯肥胖而不伴有糖尿病。体重达到正常同窝鼠体重的3倍。ob小鼠ob基因发生无义突变，不能产生瘦素；但是可以感知瘦素Diabetes糖尿病小鼠，db糖鼠：肥胖表现型特征与Obesity小鼠相似，糖尿病糖鼠合成瘦素没问题，缺乏感知瘦素的能力（

7、瘦素受体突变）重新认识我们的脂肪减肥饮食方案：低脂饮食和低糖生酮Exercise：消耗肌糖原、肝糖原和脂肪保证血糖浓度无氧运动（短跑、举重）和有氧运动（长跑）1 营养充足的机体储存的糖原也不足以满足长跑的需要；2 长时间大强度运动中，运动前的肌糖原储量决定了运动力枯竭的时间，是冲刺阶段的决定因素3 存在消耗糖原向氧化脂肪酸的转换，当糖原储备被耗尽时脂解作用逐渐增强，肌肉组织优先利用脂肪酸而不是葡萄糖；有氧运动、血糖、糖原、脂肪无氧运动、血糖、糖原、脂肪1 无氧运动各器官间很少协调合作，肌肉细胞主要依赖自身糖原和磷酸肌酸功能；2 糖原分解和糖酵解之前由磷酸肌酸供能产生ATP;3 糖酵解是ATP主

8、要来源;4 运动中的肌肉存在支链氨基酸的氧化、氨的生产和丙氨酸的释放;4 无氧运动前必须有足够的肌糖原储量肝糖原，血糖，肌糖原，糖异生之间的关系糖原合成酶 Pregnancy：葡萄糖和氨基酸消耗的增加1 胎儿主要利用葡萄糖，也可以利用：氨基酸，乳酸，脂肪酸，酮体2 乳酸：部分给胎儿，部分进入母体循环，建立葡萄糖乳酸盐循环；3 饥饿-饱食循环被打乱（易饿），胎儿对葡萄糖和氨基酸的需要极易引发发生低血糖Cancer：葡萄糖酵解为肿瘤供能1 肿瘤组织的功能独立于饥饿-饱食循环之外；2 持续不断需要葡萄糖供能，氨基酸合成蛋白质；3 极少为了适应饥饿-饱食循环选择利用脂肪和酮体；4 肿瘤核心低氧诱导因子

9、（HIF1a）促使糖酵解基因转录；糖酵解：低效高消耗5 癌症晚期患者体重减轻糖代谢在正常细胞和肿瘤细胞中的差异Warburg effect 缺乏氧气对依赖氧化磷酸化产能的细胞来说是致命的，肿瘤细胞依赖糖酵解通路产能解决供能,糖代谢在正常细胞及干细胞中的差异低氧条件培养加强了干细胞的活力应激和损伤应激：损伤、手术、肾功能衰竭、烧伤和感染等。引起胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素升高最终蛋白质合成减少，分解增加Liver diseases：尿素循环障碍，高血氨1 导致代谢紊乱，特别是氨基酸代谢2 尿素循环受影响导致氨水平升高，对神经系统影响巨大（昏迷）；3 血浆芳香族氨基酸增加，大脑对其吸收增加导致5

10、-羟色胺等神经递质合成，引起肝病中的神经学异常。Kidney Diseases：肾脏代谢氨基酸（谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、瓜氨酸）浓度增加氮终产物尿素等储积，因肾偷袭导致肉碱减少消化道细菌将尿素转变为氨Alcohol：产生乙醛和过多的NADH,NADH:抑制糖异生、抑制脂肪酸氧化、抑制三羧酸循环(需要NAD作为底物）乙醛和大量来自乙醇的醋酸盐从肝脏逃逸到血液中，迅速和重要生物复合体的功能基团共价结合亚洲人种对酒精饮料的异常敏感的生化基础中国人和日本人喝酒后容易引起面部发红和心跳加速所需的酒精比欧美人更少：乙醛脱氢酶ALDHALDH由四个亚基组成，亚基多肽链487位氨基酸正常为Gln（E）, 无

11、活性的的变种为Lys(K);易感人群的ALDH基因为杂合性的,编码的酶的组成和活性：E4 100%E3K 50% E2K2 very weekEK3 no activityEnviromental ligandsSignal transductionLevel of enzymesExpression regulationvs Protein degradationMolecular Insight to Metablism Regulation细胞骨架Actin肌动蛋白Microtubulin微管蛋白Characteristics of Regulatory Enzymes! Irrever

12、sible step! Requires energy! Often results in a phosphorylated compoundThe most responsive regulation of metablism takes place at first reaction, which is usually irreversible and catalyzedby an allosteric enzyme. Rate-limiting step Committed step-Early step unique to a pathwayTypes of Regulatory Me

13、chanismsNon-covalent interactionsCovalent modificationsAllosteric Regulation Binding of allosteric effectors at allosteric sites affect catalytic efficiency of the enzyme, Allosteric Activators: Decrease Km; Increases VmaxSubstrates of pathwaysFeed-forward activatorsEnd products of pathways Feedback

14、 inhibitionIndicators of Energy Status&Conc.ATP/ADP/AMPNAD/NADHacetyl CoA Allosteric Regulation （变构调节）:Enzyme multiplicity（多样性）Isozymes（同工酶）End product feedback inhibitionConcerted inhibition（协调抑制）Sequential feedbackInhibition（顺序反馈抑制）Amino Acid Biosynthesis Is under Allosteric RegulationTypes of Reg

15、ulatory MechanismsCovalent modifications进食良好：高胰岛素，低胰高血糖素受共价调节的肝代谢酶都处于相对去磷酸化的状态激素敏感的脂肪酶（肝外）是去磷酸化状态，失活的，脂肪合成而不是分解Non-covalent interactions and Covalent modifications: short-term, transientChanges in the abundance of the key enzymes provide the potential for adaptionTypes of Regulatory MechanismsChange

16、s in abundance of enzymeDegradation of Enzymes-ubiquitin-mediatedInducible vs Constitutive EnzymesInduction is caused by increases in rate of gene transcription.Hormones activate transcriptional factorsIncrease synthesis of specific mRNAIncrease synthesis of specific enzymesUbiquitin pathwayE1-S-UbE

17、2-S-UbE3substratesUbMono-ubiquitinationChange protein conformation,Localization, interactionPolyubiquitinationUbUbUbUbsubstratesProteosomeDegradationE1- Ub activating enzyme(Uba)Uses ATPAMP+PPi to form thioester bond between its sulfhydryl group and the terminal carboxylate group of UBE2- Ub conjuga

18、ting enzyme(Ubc):Accepts activated UBE3- Ub Ligase: Catalyzes transfer of UB from E2 to -amino group of lysine on target protein forming an isopeptide bondhttp:/www.genome.jp/kegg/pathway/map/map01100.html1 蛋白质消化酶有哪些？其产生和激活有什么特点？胰蛋白酶的识别位点是什么？2 从被消化的蛋白底物来源、专一性、涉及的酶蛋白、能量消耗等方面比较溶酶体降解蛋白质和泛素介导的蛋白质降解的区别。3 从底物、产物、酶、辅酶四个方面比较氨基酸转氨基反应和氧化脱氨基反