P2Y12受体抑制剂的相互转换策略

1、P2Y12受体抑制剂的相互转换策略(最全版)阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂已成为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)或行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)预防冠状动脉粥样硬化血栓事件的治疗基 石。目前，国内临床主要应用的口服P2Y12受体抑制剂为氯吡格雷和替 格瑞洛，欧美及我国冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓指南推荐ACS患者 首选替格瑞洛，而氯吡格雷更推荐用于稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病 (stable coronary artery disease, SCAD)患者。较早上市的氯吡

2、格雷 目前仍是临床的首选药物，而新药替格瑞洛优越的临床效果也得到证实， 所以临床医生需要结合患者的临床特点进行两种药物之间的相互转换。然 而，目前关于转换策略的大规模临床试验数据仍是有限的。所以，本文旨 在对指南共识、药效学硏究及临床实践经验对氯吡格雷和替格瑞洛相互转 换策略进行综述。1常用P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是一种前体药物，需经肝细胞色素P -450酶(以CYP2C19 为主)代谢起效，并以不可逆的方式与P2Y12受体结合，发挥其抗血小 板的作用。替格瑞洛是非前体药物，与P2Y12受体可逆性结合，每日给药两次。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，药效更强，个体差异小， 依从性差。2转换

3、策略的相关定义首先，氯吡格雷与替格瑞洛属于不同化学结构的P2Y12受体抑制剂， 具有不同的药理活性，在相互转换的过程中可能出现血小板抑制不足时 期，易发生血栓事件；或出现药效重叠时期，血小板被过度抑制从而引发 出血事件。这种在一定时间内或同时由先后服用两种或两种以上药物后所 产生的复合效应被定义为药物的相互作用(drug - drug interactions, DDIs )。虽然尚无直接证据表明抗血小板药物之间的DDIs会影响患者的 预后，但其带来的不同血小板反应水平可能与不良临床结果相关，所以在 换药时要尽量避免DDIs。其次，在应用P2Y12受体抑制剂期间，医生会 根据不同临床处置在不同

4、时期进行转换。各个时期患者的血小板活跃程度 不同，所以针对不同时期应制定不同的转换策略。既往硏究表明血栓形成 风险在ACS或PCI术后的30天内是最高的，因此以ACS或PCI的发生 时间作为转换策略的分割点具有治疗意义。根据学术硏究协会对于支架血 栓形成时间的定义，转换时期被分为：早期转换策略(ACS30天或PCI 后30天或PCI后30天)。虽然指 南不建议以血小板功能监测和CYP2C19基因型测定作为P2Y12抑制剂的 选择标准，但高血小板反应(high on - treatment platelet reactivity, HPR )与高缺血风险的正关性已得到证明，所以HPR仍可作为评价

5、转换 策略的参考。根据指南及文献报道，将HPR定义如下：光比浊法（诱导 剂：20 pmol/L二磷酸腺苷）：最高血小板聚集率59%; VerifyNow 法：血小板反应单位208 U ; VASP法：血小板反应指数50%o3氯吡格雷转换为替格瑞洛（升阶梯转换策略）替格瑞洛被指南推荐用于ACS或复杂冠状动脉病变的患者。然而， 这类患者往往由于诊断不明确、发病隐匿、当地医疗条件不足等原因，在 发病初期已经给予氯吡格雷进行处理。已有回顾性硏究分析了从氯吡格雷 转换为替格瑞洛的患者特点：低龄，体重大，经济条件好，患有心肌梗死， 未合并外周动脉疾病、房颤、卒中/未合并使用抗凝药物/缺血风险高等。 在PL

6、ATO硏究中，约50%随机分配替格瑞洛组的患者曾接受氯吡格雷治 疗，这些患者给予负荷剂量的替格瑞洛并获得显著的临床收益。2017年 ECS双联抗血小板指南推荐的两项临床试验均证实，早期升阶梯转换策略 大多给予负荷剂量，安全性终点提示与氯吡格雷相比无统计学差异或可能 增加出血风险。SHIFT - OVER硏究却否认升阶梯转换需给予负荷剂量的 结论。我们中心设计并完成以比较不同早期升阶梯转换策略在中国复杂冠 状动脉病变ACS患者中的优劣为目的的临床试验。试验结果表明：药效 学结果提示在最后一剂氯吡格雷给药后12小时给予替格瑞洛可能存在负 性的DDIs，同时综合药效学及以出血事件和呼吸困难组成的安全

7、性终点 对不同转换策略的比较，本硏究推荐的最佳转换策略为：最后一剂氯吡格 雷给药后24小时给予90mg或180mg的替格瑞洛。当患者明确诊断ACS或复杂冠状动脉病变行或未行PCI , CYP2C19 提示慢代谢、HPR、经医生评估的高缺血风险患者，在无替格瑞洛禁忌症 情况下，建议进行早期升阶梯治疗。鉴于中国冠心病患者高出血风险特征、 升阶梯治疗后出血风险有升高趋势，对于国人除非发生再缺血事件或经临 床医生评估需要升阶梯治疗的患者，不建议慢性期启动升阶梯治疗。升阶 梯转换策略：上一次氯吡格雷给药后24小时给予180mg的替格瑞洛（低 出血风险患者）或90mg替格瑞洛（高出血风险患者），维持治疗为

8、替格 瑞洛 90mg 2/So4替格瑞洛转换为氯吡格雷（降阶梯转换策略）替格瑞洛的出血风险考虑使得临床医生常常将其限制在ACS或PCI 发生后的最初几周或几个月应用，特别针对具有出血倾向的患者。此外， 呼吸困难、高尿酸、心动过缓等不良反应，迫使降阶梯治疗成为可能。有 硏究对真实世界中降阶梯治疗的患者进行分析，脑卒中或脑出血病史、口 服抗凝药物、高龄、低体重、住院行冠状动脉旁路移植术、无个人保险、 依从性差等为替格瑞洛转换为氯吡格雷的主要影响因素，且转换时间大多 发生于出院后。SCOPE硏究对早期从替格瑞洛转换为300mg或600mg 氯吡格雷的安全性做了调查，结果显示早期转换会明显增加缺血事件

9、的发 生率。TOPIC硏究对比了慢性期降阶梯治疗和维持治疗两种策略，入选了 1个月前的未发生缺血事件的ACS患者，发现降阶梯治疗并未增加缺血事 件而能进一步降低出血风险。RESPOND硏究中，SCAD患者即使给予 600mg的氯吡格雷，血小板抑制水平仍呈较高水平。CAPITAL OPTI - CROSS硏究以血小板功能作为结果，得到早期降阶梯转换策略是否给予 600mg氯吡格雷要根据患者情况判断的结论。SWAP -4硏究是目前唯一 比较慢性期不同降阶梯转换策略的随机临床试验，通过比较血小板功能， 发现从替格瑞洛转换为氯吡格雷可能存在DDIs，这种DDIs能被高负荷剂 量的氯吡格雷策略适当减轻；

10、而不同时间点换药未显著影响药效学结果。 目前尚无足够证据等级的随机临床试验能够评价替格瑞洛转换为氯吡格 雷的有效性和安全性，仅有少数的药效学试验表明这种转换会增加血小板 反应性和HPR率，少数报道出血事件减少。除非ACS或PCI后早期阶段患者出现无法耐受的呼吸困难、不能耐 受或危及生命的出血事件、危及生命的缓慢心律失常、必须联合应用抗凝 药物，否则不建议患者从替格瑞洛转换为氯吡格雷。若早期阶段过后，经 临床医生评估患者为易出血体质，患者曾发生过出血事件，患者仍然存在 持续未缓解的呼吸困难、心动过缓、出血、痛风，患者经济能力有限，需 要联合抗凝药物治疗，患者依从性较差时可以考虑给予更换为氯吡格雷的 治疗方案。降阶梯治疗可能带来血小板抑制率降低及DDIs，所以转换时 间点及药物剂量成为关键。由于早期停用替格瑞洛后，高度活跃的血小板 易在抗血小板强度不足的情况下形成血栓，所以给予高负荷剂量是必要 的，而针对中国患者慢性期建议给予负荷剂量。换药时间选择为24小时 后不仅超过了替格瑞洛的半衰期，同时完成新生血小板进入循环供氯吡格 雷结合，减少DDIs的可能。最终，建议的早期转换策略为：上一次替格 瑞洛给药后24小时给予600mg的氯吡格雷。慢性期的