儿童白血病化疗后合并肺毛霉菌病1例报告并文献复习

1、儿童白血病化疗后合并且且肺毛霉菌病1 例报告并且且文献复习陈莹莹; 郑浩; 陈彩; 郑湧智; 阮琰; 李健【期刊名称】临床儿科杂志【年(卷),期】2019(037)010【总页数】5 页(P769-773)【关键词】白血病; 肺毛霉菌病; 二代测序; 两性霉素B 脂质体; 泊沙康唑【作者】陈莹莹; 郑浩; 陈彩; 郑湧智; 阮琰; 李健350001【正文语种】中 文文报告1 例儿童急性淋巴细胞白血病（acute 诱导化疗后合并且且肺毛霉菌病的诊治经过。1 临床资料患儿，女，2 1 2017 11 20红蛋白（Hb）36，血小板C反映蛋白（CRP）1.28 ； 88；乳酸脱氢酶（LH）2022I

2、U/L 。入院后完备外周血白血病形态学-免疫学- 细胞遗传学- 分子生物学（morphology-，MICM）B淋巴细胞白血病2A/PBX1融合基因阳性）。依照中国儿童白血病协作组Group 方案，入院当天起予泼18天查外周血幼稚细胞1109/L，考虑诱导治疗反应欠佳，诊断为高危型ALL，行静脉联合化疗（共用长春地辛 3 mg/m2 3 次，柔红霉素30次，培门冬酶2500IU/m22次，地塞米松63周，第4 周减停）。化疗结束复查骨髓象示缓解，E2A/PBX1 基因转阴，骨髓血微小残留病灶，MR）0.01% ，接合临床考虑达完全缓解。患儿化疗后骨髓克制期合并且且肺部、口腔、肛周（屎肠球菌）、

3、肠道（真菌）感染， 多次调整抗感染方案，先后予头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁、替考拉宁、利奈唑胺、万古霉素、左氧氟沙星、替加环素、奈替米星、美罗培南抗感染，伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B 脂质体抗真菌治疗。诱导化疗第 6 天血常规提示粒细胞缺乏；第 13 天出现干咳伴解稀糊状便；第 14 天出现高热，肺部体格检查无特25 天出现低26 29 天右胸疼痛，仍低热、咳嗽、痰不易咳出，解32 天肺部CT报告右肺下叶大片实变影、双肺散在斑片影，加用两性霉素B脂质体；两性霉素B0.5起，逐步加至 337 41 天起诉右肩疼痛，血钾仍低，仍发热，两性霉素B2。期间多次行 血、痰、口腔溃疡拭子、粪培养，结

4、果均阴性。46 天仍反复发热，咳嗽加剧伴痰多，呼吸急促（40 次），复查肺部CT 提示肺炎进展，右侧少量胸腔积液（1）。同时因存在固执性低钾，考虑两性霉素B 不耐受予停用（2 周），改伏立康唑联合卡泊芬净抗真菌。化47 天凌晨患儿出现胸痛，查胸片提示右肺气胸（90），予急诊行胸腔闭式置管引流术（2 肋间）4 天胸片提示右肺仍压缩近 100% ，皮下气肿鲜明，接低负压吸引无改善，考虑存在交通性气胸。第 52 天行胸腔闭式引流术+ 皮下切开减压术（置管位置腋中线第 5 肋间）。术后继续接低负压吸引，引流胸水呈黄脓性，考虑并且且发脓气胸。经治疗右肺逐渐膨胀， 多次送检引流胸水行细菌、真菌培养均阴性，

5、多次调整抗菌方案。第 67 天引流胸水送华大基因研究院行二代测序，2 天后（气胸第 22 天）回报检测到米根霉oryzae），5个。因患儿痰多不易咳出，右肺膨胀不佳（30），100mL 脓液。为进一步71 天转肺科医院行纤维支气管镜，镜下见到右上叶前段、右中叶开口受压狭窄，右下叶开口见肉芽堵塞，表面见多量浓痰、坏死物覆盖（图2）。肺泡灌洗液培养及涂片均未检出病原菌；钳夹坏死物病理报告（80见直角及钝角分支，周围有大量坏死的中性粒细胞，考虑毛霉菌感染（3）。共4 次纤维支气管镜检查及肺泡灌洗。1 肺毛霉菌病患儿肺部CT 46 天，右下肺大片实变，双肺斑片影；68 30第194 2 个月，右下肺实

6、变影较前吸收，右肺较前膨胀；.第328 天，泊沙康唑序贯治疗下，右下肺实变影进一步吸收2 肺毛霉菌病患儿第一次纤支镜表现右中下叶；C.右下叶3 纤支镜活检病理镜检结果（HE200）第74天起予安必素，进口两性霉素B脂质体）静滴抗真菌，3 共用 67天；局部雾化吸入普通两性霉素B10mL（0.1 ）， 共45 天；小剂量阿奇霉素抗肺纤维化及抗细菌治疗。第76 天第五肋间引流管脱出予拔除。胸腔闭式引流量逐渐减少，第 116 天尝试夹闭第二肋间引流管。第127 天复查肺部CT 提示右肺较前膨胀，右肺内可见大片状密度增高影，右肺下叶为著，右肺下叶支气管腔欠通畅。第 128 天予拔除第二肋间引流管。第

7、130 天起口服泊沙康唑，剂量 24 mg/(kg)，分 4 次口服。第 136 天复查纤维支气管镜提示右主支气管中间段大量肉芽增生。化疗第 142 天转上级医院，复查胸部 CT 及大血管重建提示：右侧肺炎、胸腔积液，右肺下叶支气管不通畅，右下肺动脉栓塞，右侧胸壁软组织增厚。考虑患儿年幼，肺切除治疗可能影响生存质量，遂全麻下行支气管镜介入治疗，术中予氩气刀及活检钳清理坏死组织。继续口服泊沙康唑抗真菌，停用两性霉素B 脂质体。两周后复查纤维支气管镜提示右中下管腔内肉芽增生较前好转。因感染早期病情危重，予暂停化疗。经上述治疗感染控制，病情稳定，化疗第109 6 个月继续完成诱导化疗后静脉化疗。10

8、 个月后复查肺部CT 提示原病灶鲜明吸收（1）。随访至截稿前，患儿仍处于缓解状态。2 讨论念珠菌和曲霉菌是血液病患者中侵袭性真菌病，IF） 最常见的致病菌1-2，毛霉菌发病率相关于较低，但因其恶性度高逐渐被重视。国4756，而播散性肺毛霉菌病患96%3-4 。毛霉菌病常见受累部位囊括鼻脑眼眶、肺部、皮肤、胃肠道、中枢神经系统，以肺型及鼻脑眼眶型最多见。肺毛霉菌病常继发于恶性肿瘤化疗后（多为急性髓系白血动脉栓塞、肺梗死或肺动脉瘤，还可侵袭肺外组织，造成支气管-胸膜瘘、支气管- 皮肤瘘、支气管-动脉瘘等。肺毛霉菌病临床表现缺乏特异性，咯血和胸痛是比较突出和有诊断参考价值的症状5CT 检查在毛霉菌病

9、的早期诊断中发挥重要作用。肺毛霉菌病的影像学表现多样，可表现为伴有晕轮征的实变或结节/团块度影，周围为新月形或环形高密度影）、中心坏死空洞或新月征6。回顾性研究提示，急性白血病患者化疗后粒细胞缺乏期合并且且肺部感染，肺部CT 出现反晕轮征强烈提示肺毛霉菌病7-914 CT 表现后指应考虑本病可能8CT 表现为双肺斑片影及右下肺大片实变影，治疗后肺部CT 血管重建证实存在肺动脉栓塞，显示病原菌既侵蚀血管同时又侵袭肺外组织，提示侵袭性真菌病可能。荧光显微镜检若观察到典范毛霉菌菌丝形态可快速诊断毛霉菌病，病原学培养可进一步鉴定菌种并且且做药敏试验9。毛霉菌培养鉴定灵敏度较差，可能与毛霉菌菌丝较为脆弱

10、、样本操作进程中容易被机械性损坏以及经验性抗真菌治疗后毛霉菌形态不典范有关。毛霉菌病诊断金标准为组织病理诊断，显微镜下可见到宽大、透明、无隔或少隔、直角分枝、不规则形态的菌丝以及特征性病理改变（浸润、血栓形成和坏死）。肺毛霉菌病组织标本可经过经皮肺穿刺、纤维支气管镜检等有创手段获取。目前临床上尚无毛霉菌特征性血清学试验，G 试验和 Gm 试验多为阴性，如阳性则可排除毛霉菌感染。分子生物学检测有助于毛霉菌病原学诊断7，目前文献报道的技术囊括常规 PCR、实时定量PCR、限制性片段长度多态性、特定区域的 NA 测序等，但511 例发热待查患者行宏基因组二代测序mNGS），结果显示mNGS 诊断感染

11、性疾病的灵敏度和特异度诀别为50.7%和85.7%，敏感性高于传统培养，且抗生素的使用关于mNGS 影响远小于病原菌培养10。本例患儿化疗后骨髓克制期合并且且肺部感染，多次痰培养、血培养、G试验、Gm 试验均阴性，后期胸水培养仍阴性，最终取胸水行mNGS 明确病原诊断，提示mNGS灵敏度和特异度高。国内专家共识指出，目前mNGS 技术存在背景菌、胞内菌/真菌检出率低、RNA病原检测难度大、耐药检测困难等局限性，不能完全取代常规检测技术；但鉴于其快速敏感诊断的优势，关于于病情危重者需要尽快明确病原体、传统微生物检测技术反复阴性且治疗效果不佳、疑似特殊病原体感染、疑似新发病原体且具有传染性等情况，

12、推荐尽快行mNGS 检测11。除感染组织及消除潜在危险因素等。体外实验证实，有效药物囊括两性霉素B、泊沙康唑、艾沙康唑等，其中最有效的药物为多烯类抗真菌药两性霉素B。其经过与菌细胞死亡12-13。两性霉素B也可与人细胞膜上的固醇接合，故不良反映较常能耐受足剂量、长疗程治疗。相关于而言，两性霉素B脂质体不良反映较小，是目前公认的毛霉菌治疗一线用药。两性霉素B脂质体推荐使用剂量为310 。欧洲专家共识建议，至少使用 514-15。雾化吸入两性霉素B治疗肺毛霉菌病的经验有限，在安全性及有效性方面尚存在争议16。泊分析。欧洲专家共识推荐，关于于13 岁以下或者体质量34kg 的患儿，泊沙康唑1824，

13、分 4 次口服17。艾沙康唑与泊沙康唑同为新型三唑类药物，国内尚无口服及静脉制剂，儿童用药经验有限。毛霉菌病治疗疗程目 前尚无明确标准，需接合病情及实验室指标综合判断，建议持续治疗直到影像学完 全使用泊沙康唑初级预防可降低侵袭性真菌病发生。除、肺段切除、肺叶切除等手术治疗17。荟萃分析显示，毛霉菌感染儿童同时接18.5，而单独接受抗真菌药物治疗的病死率约 60%18 。如不能耐受手术清创治疗，可于有经验的医院行支气管镜介入治疗19 ，内镜下清除部分干酪样坏死物，有助于解除气道梗阻,降低真菌负荷。综上，肺毛霉菌病临床表现多样，化疗后骨髓克制期患儿出现咯血、胸痛，肺部CT 见反晕轮征需考虑本病可能，可完备痰荧光镜检、痰培养以协助明确病原，予两性霉素B 脂质体经验性抗真菌治疗。如治疗效果不佳，及早经纤支镜活检或CT 导致下肺穿刺等手段获取有病理诊断价值的标本，亦可尝试使用mNGS 等分子生物学手段以缩短诊断时间，获取更精准的病原学依据，必要时联合外科清创、纤支镜治疗，有助于改善患者预后。【相关文献】.血液病/ 恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（修订版中华内科杂志J中华儿科杂志casesaccruebetweenP,et J.JInfectiNamtotoJ.OpenInfect许尚文,陈自谦钟群,等.肺毛霉菌病的CT 及正电子发射计算机体层