大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度及影响因素分析

1、大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度及影响因素分析顾敏;李爽;郝良纯;李佳特;张楠;张继红【摘要】39 157 例次大剂量甲氨蝶呤化疗进行回顾性分析MTX 237 次44 次(28),244 48hMTX 血药浓度(C44-48) 35组患儿(P0.05). 导致MTX 排泄延迟的危险因素有甲氨蝶呤用量和开始化疗后 24 hpH 值发生排泄延迟患儿与未出现排泄延迟的患儿消化道反映的发生率差异有统计学意义(P0.01). 因此为了降低H-MTX 排泄延迟的发生率在治疗前尽可能调整好患儿的内环境做好水化、碱化MTX用量较高、24h pH 值偏低及出现不良反映的患儿应提高警惕.中国医科

2、大学学报【年(卷),期】2013(042)006【总页数】4 页(P566-569)【关键词】甲氨蝶呤;急性淋巴细胞白血病;血药浓度;不良反映【作者】顾敏;李爽;郝良纯;李佳特;张楠;张继红中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科110004中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科沈阳 110004; 中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳 110004; 中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳 110004; 中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳 110004; 中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科,沈阳 110004【正文语种】中 文【中图分类】R733.1甲氨蝶呤目前已成为应用于白

3、血病、淋巴瘤、头颈部肿氨蝶呤（HMTX）的应用关于减少儿童急性淋巴细胞白血病（acute髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用。不管在MTX 应用进程中加用水化、碱化治疗，但部分患者还是会出现MTX 排泄延迟并且且出现相关不良反映，如黏膜损害、肝肾功能损伤等，甚至可危2010 1 2011 139 例初诊ALLH-MTX 157 例次血药浓度监测分析，现将结果报道如下：材料与方法病历来源2010 1 2011 1 39 ALL2613 10 个月14 64岁，平均体质量28.6kg（9.589.0kg），20.0kg0.9m2（0.42.0 m2 ），中位体表面积为 0.8 m2

4、。根据中华医学会儿科学分会血液学组 2006年儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议（3 次修订草案）1 关于患儿进行分组，17 14 8 H-MTX 治疗时1、2、3、4、5、6 HMTX 治疗的患者分2 、1、3 、23 、8、2 157 个疗程。诊断及治疗方案诊断及治疗参照中华医学会儿科学分会血液学组 2006 年儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议（第3次修订草案）1。本研究中的39 例患儿共接受157 次髓外防治，MTX的应用剂量：低危组为2.0、中危组为3.0、中、高危组免疫表型为T表达者给予5.0。总量的1/6 剂量（每次500作为突击量，在30内快速滴入，余量于23.5h 用输液泵维持均

5、匀滴入。突击量MTX开始滴入后0.52h 内进行三联鞘内注射1次。同时加用方案，即第1天应用长春新碱（1.5），最大剂量为2 次、第1 天至第7 天口服地塞米松68 （m2）及硫鸟嘌呤或6-巯基嘌呤5075（m2）MTX36h CF30 ， 6h 1MTX血药浓度而定，总解救量为MTX3524hMTX 浓度10、44h1.0、68h0.1则提示代谢延迟。治疗进程还囊括水化第13天的水化诀别为3，2.5，2L/（m2）、碱化尿液第13天的碱化量诀别为130、100、80mL/ （m2）治疗和预防性保护肝脏、心脏功能治疗。在应用MTX4448 h 后开始进行MTXMTX血药浓度值调整CF 24 h

6、 1 MTX 血药浓度0.1 方可停滞解救。期间动态观察患儿是否出现皮肤、黏膜损害，并且且监测血、尿常规、肝肾功能的变化。MTX 血药浓度的检测应用TX荧光偏振免疫分析仪检测 MTX 血药浓度。统计学处理记录患儿性别、年龄、体质量、身高、体表面积、单位体表面积MTX 用量、血药浓度、化疗前肝肾功能、尿常规、是否存在发热、感染等病理状态、单位体表面积 MTX血药浓度的影响。计量资料以t 2 试验。P1.0者32 次（20.4%），6872hMT血药浓度（C68-72）0.1者12 次（7.6%）。C44-48 平均值为1.00.059.5中位值为 0.39C68-72 平均值为0.40mol /

7、L（0.023.4中位值为0.14。根据MTX血药浓度即时调整CF解救剂量，直至MTX血药浓度0.1止解救。代谢延迟患儿CF 解救次数为537 次，CF累积剂量为503300mgCF解救剂量占H-MTX剂量的7.1%（1%92%），中位值为3.8%。157 例次H-MTX 治疗共采集C44-48125次，C68-7291次，C92-9621次。39 例中26例（66.7）114例（35.9）2个疗程排泄4例（10.3）3个疗程排泄延迟。结果提示MTX代谢存在个体和同一个体不同时间的差异性。异常患儿4448hMTX 血药浓度无统计学差异，但2组患儿4448h MTX血药浓度较35组患儿鲜明降低（

8、P0.05），见表1。根据44 48h 甲氨蝶呤血药浓度是否1分组，发现致甲氨蝶呤排泄延迟的危险因素有甲氨蝶呤用量、开始化疗后24h 内尿常规pH 值，见表2。2.2 不良反映157 例次H-MTX 治疗中有 37 例次（23.6% ）发生不良反映，2/3 以上表现为皮肤黏膜损害和胃肠道反映，主要表现为口腔黏膜溃疡、肛周皮肤破溃、皮疹，恶心呕吐、腹痛腹泻。其他不良反映可见肝肾功能损害如肌酐清除率下降（多见于排泄延迟患儿）、蛋白尿、尿淋漓、转氨酶水平升高，少见发热、骨髓克制、过敏反映等，无严重感染发生，无死亡病历。并且且且发生排泄延迟患儿（10 例次）与正常排泄患儿（5 例次）消化道反映的发生率

9、差异有统计学意义（P=0.001 ）。3 讨论本研究中C44-48分布情况显示MTX代谢存在个体和同一个体不同时间的差异性。这与文献报道一致2。国内外文献关于MTX排泄影响因素报道不一，有研究认为患儿的年龄、身高、体质量影响MTX排泄3，4；MTX药物剂量亦可影响MTX排泄5，6。本研究资料显示患儿一般情况（如性别、身高、体质量等） 与MTX排泄延迟无相关性，但MTX剂量影响MTX排泄，2组患儿44 48hMTX 血药浓度较35组患儿鲜明降低（P0.05），3组排泄延迟率较2组患儿升高（P0.05）。 等7关于26 例骨肉瘤患者进行了H-MTX 治疗，发现给予碱化治疗使尿pH 值维持在7.5

10、以上，与既往加强水化、碱化治疗相比未降低MTX的高峰浓度，在取得良好化疗效果的同时不良反映发生率降低，安全性良好；这与本研究结果一致，即开始化疗24h 内监测尿pH 值7.0 或7.0 者排泄延迟率低（P0.05），这是因为甲氨蝶呤及其代谢产物均泄。因此若患儿尿pH 值T 突变基因型患者MTHFR 酶活性下降，发生血液毒性和非血液毒性风险较野生型患者升高，而MTHFR 酶活性正常的患者如将甲氨蝶呤剂量升高MTX 相关毒性也并且且没有增加8，9。因此药物遗传学进一步发展可为实现药物个体化治疗、提高药物治疗安全、降低治疗风险提供依据和方法。大剂量甲氨蝶呤除关于肿瘤细胞产生毒性外，关于一切快速分裂的

11、正常细胞如胃肠道上皮细胞和骨髓细胞也有严重毒性。其不良反映发生率和严重程度直接取决于甲氨蝶呤血药浓度的高低和持续时间的长短。本研究发现患儿发生排泄延迟后消化道不良反映鲜明增加，与文献报道一致10 ，11 。因此临床应用H-MTX 进程中出现消化道不良反映等表现时应警惕是否发生MTX 排泄延迟。综上所述，为了减轻MTX的不良反映，在治疗前尽可能让患儿处于比较良好的身关于MTX 用量较高、24 h pH 值偏低及出现不良反映的患儿应提高警惕。并且且关于反映，但应避免过多的四氢叶酸钙解救而影响疗效。参考文献：1中华医学会儿科学分会血液学组.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）J.中华儿科

12、杂志，2006 ，44 （5 ）：392-395.2JoannonPIM，et therapyofacuteofbetweenserumanJ.PeiatrCancer，2004 ，43 （1）：17-22.3杨丽华，卢新天，卢炜，等.大剂量甲氨蝶呤在急性白血病患儿体内的群体药动学J.中国药学杂志，2005 ，40 （13 ）：1007-1012.4张春燕，顾健，李玉珍，等.329 例儿童急性淋巴细胞白血病的群体药物动力学研究中国实验血液学杂志，2008 （1）：106- I10.5徐卫群，汤永民，方澄清，等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病排泄延迟分析J.中华血液学杂志，2005 ，26 （1）：15-18.6许宏，宋文琪，徐樨巍.儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度监测分析J.中国新药与临床杂志，2010 ，29 （11 ）：850-852.7MirO，RopertSA，ethyper-hyration for the of acute osteosarcomaJ.Cancer Chemother Pharmacol ，2010 ，66 （6）：1059-1063.8CastaloPS ，Nasti ，etof J.CurrrugMetab，2011，12（3）：278-286.9Salazar J Ro E， et treatme