健择和靶向研究(培训)课件

1、健择与靶向药物2009-09-11主要内容主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结主要内容主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结主要靶向药物介绍表皮生长因子通路酪氨酸激酶抑制剂代表药物：吉非替尼 (易瑞莎)、厄洛替尼 (特罗凯)单克隆抗体VEGF(血管内皮生长因子)单抗代表药物：贝伐单抗吉非替尼基础信息适应症：用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗用法用量：成人 250mg 每日一次，空腹或与食物同服不良反应：最常见(发生率 20% 以上)的药物

2、不良反应 (ADRs)为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮， 大约 8% 的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级) 厄洛替尼基础信息注意事项：警告肺毒性腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰心肌梗塞/心肌缺血脑血管意外血小板减少引起的微血管溶血性贫血 肝炎、肝衰竭 贝伐单抗基础信息适应症：2006年美国FDA批准用于NSCLC非鳞癌治疗中国未上市用法用量：7.5 mg/kg或15 mg/kg(NSCLC)，与化疗药物合用不良反应：最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭研究终点主要终点生存期次要终点至治疗失败时间缓解率症状及生活质量改善安全性探索性终

3、点肿瘤生物标记物(如EGFR)ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer研究设计：28个国家/地区、210个研究中心、1692例患者参与吉非替尼(250mg/day)+BSC 亚裔：21%安慰剂 + BSC随机入组(2:1)入组条件： 组织学/细胞学确认的NSCLC局部晚期或转移性疾病既往1或2次化疗对最近一次化疗不能耐受或自末次化疗后90天进展N. Thatcher Lancet. 2005; 366(9496): 1527-37. 研究结果：总体人群，吉非替尼治疗组与安慰组相比无生存期受益(5.6月 vs. 5.1月, HR=0.89,

4、 P=0.087)腺癌组:6.3 vs 5.4月 HR=0.84, P=0.089ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer研究结果：吉非替尼在亚洲人群显示生存受益(9.5月 vs. 5.5月, HR=0.66, P=0.01)ISEL研究：Iressa Survival Evaluation in Lung CancerJ Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.研究结果：INTEREST研究723593 (82.0%)710576 (81.1%)NEventsPrimary Cox analysis wit

5、hout covariatesHR(96% CI)=1.020 (0.905,1.150)MST(月)1YS(%)7.632%8.034%吉非替尼多西他赛总体符合治疗方案人群中得到非劣效性结论04812162024283236400.00.20.40.60.81.0(月)生存概率IPASS 研究吉非替尼250 mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案1:1随机分组*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗入组患者既往未接受化疗年龄18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2可测量的IIIB/IV期病灶观察终点主要

6、终点无进展生存期PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达研究设计：主要内容主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结研究设计：随机分组厄洛替尼* 150 mg daily安慰剂 “150 mg” daily2:1 随机化分层因素:研究中心PS, 0/1 vs 2/3对之前治疗的反应 (CR/PR:SD:PD)以往治疗方案种类 (1 vs 2)是否用铂类 (Yes vs no)NEJM. 2005; l 353(20): 123-132, BR.21研究：厄

7、洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗比较的III期临床研究 BR.21研究：厄洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗比较的III期临床研究 研究结果：厄洛替尼N=488安慰剂N=243mOS(月)6.74.71YR(%)3121mPFS(周)9.78.0SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLCTITAN or off study(n850)既往未化疗的IIIB/IV期NSCLC n=1700未进展1:14周期一线含铂两药标准化疗PD安慰剂PDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层厄洛替尼150mg/dayPDOff s

8、tudyCappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001研究设计：PFS probability1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib (n=437) Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24 wks (%)3117Cappuzzo et al ASCO 2009 abst 8001All patients (ITT population)SA

9、TURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC研究结果：PFS研究结果：不同EGFR突变状态的PFSSATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC0369121518212427303336OS probability 1.00.80.60.40.20Time (months)03691215182124273033361.00.80.60.40.20Time (months)p=0.68HR=0.83 (0.342.02) p=0.024HR=0.77 (0.610.97)*67% of pati

10、ents with EGFR mutation+ in the placebo arm received a 2nd line EGFR TKIEGFR mutation+EGFR wild-typeMedian 23.8Placebo (n=27)*Median NRErlotinib (n=22)Median 10.2Placebo (n=189)Median 11.3Erlotinib (n=199)Brugger et al WCLC 2009 abst B9.1SATURN: Sequential Tarceva in unresectable NSCLC研究结果：不同EGFR突变状

11、态的OS主要内容主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结ECOG 4599研究结果：泰素/卡铂联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC改善了PFS和OSSandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50ECOG 4599研究结果：泰素/卡铂联合贝伐单抗耐受性良好Sandler A, etal. N Engl J Med. 2006; 355(24): 2542-50研究设计：AVAIL研究AVAiL：健择 /顺铂贝伐单抗PDPDPD贝伐单抗15mg/kg+健择 /顺铂贝伐单抗7.5mg/kg+健择 /

12、顺铂安慰剂+健择/ 顺铂既往未治疗的IIIB/IV期非鳞癌 NSCLC随机分组安慰剂+健择 /顺铂2211贝伐单抗Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.研究结果：两种剂量的贝伐单抗均较安慰剂显著改善了PFSECOG 4599AVAiLCPCP+BEV15GPGP+BEV7.5GP+BEV15OS (月)10.312.313.113.613.4PFS (月) (HR)4.5-6.20.666.1-6.70.686.50.74RR (%)1535203430Sandler et al N Engl J Med 35

13、5, 2542-2550, 2006.Manegold et al, Ann Oncol 19, 8 (Suppl), LBA 1 (abstr), 2008.AVAIL研究主要内容主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 BR.21: 正/曾吸烟患者不能从厄洛替尼治疗中受益*Log-rank testTreatment interaction test p= 0.02 (significant)Time (months)0510152025从不吸烟HR=0.42 (0.280.64), p1 implies greater chance of re

14、sponse on gefitinib71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al, Chicago 2008 研究结果: EGFR野生型的患者缓解率只有1.1，和安慰剂没有区别IPASS： EGFR突变阳性和阴性患者的PFSEGFR 突变阳性EGFR 突变阴性Treatment by subgroup interaction test, p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001No. events gefitinib, 97 (73.5%)No. events C / P, 111 (86.0%)Gefitinib (n=132)Carboplatin / paclitaxel (n=129)ITT populationCox analysis with covariatesHR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p80的总生