医学研究的统计设计课件

1、医学研究的统计设计2016.05.04研究设计的意义研究设计是医学研究的必不可少的重要环节之一。医学研究的步骤：研究设计收集资料分析资料结论表达研究设计的意义良好的科研设计将较少的人力、物力、时间得到较为可靠的结果；合理安排试验因素，提高研究质量和效率；有效控制实验误差并对其进行估计，保证实验结果的可靠性、稳定性。 调查性研究：因素客观存在，研究者 不能主动设置研究因素， “被动”观察研究因素 的效应 实验性研究：因素人为设置，研究 者能主动设置处理因 素，在其它因素控制 下观察因素的效应两者的区别是否施加干预 统计学研究设计5实验设计的基本要素三要素： 处理因素（treatment）受试对象

2、（object）实验效应（experimental effect）一、处理因素处理因素(被试因素)：根据研究目确定的欲施加或欲观察的、并能引起受试对象直接或间接效应的因素，简称处理或因素(factor)。是根据研究目的确定的主要因素，处理因素在整个实验中应始终要保持不变。非处理因素：与处理因素可能同时存在的能使受试对象产生效应的非研究因素。非处理因素常常会干扰研究因素的观察与分析，因此又称为干扰因素或混杂因素(confounder)。 受试对象应作严格规定，保证其同质性和代表性:受试对象应满足三个基本条件：一是对处理因素敏感；二是特异性，即不受非处理因素干扰；三是反应必须稳定。 三、实验效应实

3、验效应：是处理因素作用于受试对象的反应(response)和结局(outcome)，它通常以某些观察指标(统计学常称为变量)为载体来体现。观察指标的具体要求：1.客观性：2.特异性和灵敏性：特异度（specificity）反映鉴别真阴性的能力；灵敏度（sensitivity）反映检出真阳性的能力。3.指标的盲法观察：为消除或最大限度地减少主观偏性，在设计时常采用盲法(blind method)。单盲法(single blind method)双盲法(double blind method)三盲法(triple blind method) 实验设计的基本原则实验设计的三原则：对照（control

4、）随机（randomization）重复（replication） 一、对照原则目的：控制混杂因素和偏倚；显露处理因素的效应；判断不良反应。对照的方式：(1)安慰剂对照(placebo control)(2)空白对照(blank control) (3)实验对照(experimental control) (4)自身对照(self control) (5)标准对照(standard control)(1)安慰剂对照：安慰剂无药理作用，其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味及口味等与试验药物一致。(2)空白对照：对照组不施加任何处理因素。(3)实验对照：对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。(

5、4)自身对照：对照与实验在同一受试者身上进行，如身体对称部位或实验前后结果后不同研究因素。(5)标准对照：对照用现有标准方法或常规方法，或者现有标准值或参考值。 二、随机化原则随机化是使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分到不同的实验组和对照组。随机化形式：(1)抽样随机 (2)分组随机(3)实验顺序随机 三、重复原则重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察。重复最主要的作用是估计实验误差。 重复的情形：（1）整个实验的重复；（2）用多个受试对象进行重复：有足够的样本含量(sample size)；（3）同一受试对象的重复观察 。实验设计实验设计的基本要素实验设计的基本原则常用实验设计方

6、法样本含量估计常用的实验设计类型 完全随机设计(completely randomized design) 配对设计(paired design) 随机区组设计(randomized block design)交叉设计(cross-over design) 析因设计(factorial design) 序贯试验(sequential trial) 完全随机设计平衡设计(balanced design)非平衡设计(unbalanced design)完全随机设计完全随机化分组三大步骤编号取随机数确定组别 分组结果:第1,3,10,12,15号小白鼠分到A组;第2,4,9,13,14号小白鼠分到B

7、组;第5,6,7,8,11号小白鼠分到C组。例将体重相近的15只雌性小白鼠随机等分到A、B、C三组Factors语句解释Factors 因素名称=m 抽样方式;因素名称： 由研究者自行规定任意的英文字母名称 m ：指定抽样样本的组数，必须是正整数抽样方式：常指定的抽样方式有两种： random ordered某医院欲比较药物A和药物B在糖尿病治疗中的效果，以空腹血糖测量值及空腹血糖疗效作为主要疗效指标。如何将384例研究对象随机分配至两组，接受不同的药物治疗。PROC PLAN seed=091015;FACTORS rand=384 random;OUTPUT out=outa;DATA o

8、utb;SET outa;IF rand=192 THEN group=A;ELSE group=B;num=_n_;PROC PRINT;RUN;第一部分第二部分配对设计(paired design )将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到两个不同的处理组.配对的因素应为可能影响实验结果的主要混杂因素。例 将符合实验要求的14只小鼠,按照月龄和体重相近的原则配成7对,试进行随机化分组随机区组设计(randomized block design) 亦称配伍组设计。通常做法是将受试对象按性质(如动物的性别、体重，患者的性别、年龄、病情等非处理因素)相同或相近分为b个区组

9、(或称配伍组)，然后将每个区组中的k个受试对象随机分配到k个处理组。设计时应遵循“区组内差别越小越好，区组间差别越大越好”的原则由下表可知，对于区组1，编号为1.1, 1.2, 1.3, 1.4号的大鼠分别对应于A、D、B、C四个处理组，余类推。 随机区组设计的16只大鼠随机分组的结果例16只大鼠，根据分层因素将其分为4个区组，每组4只大鼠，分别接受A、B、C、D四种处理。SAS实现某研究观察三种饲料对小鼠体重的影响情况，该研究应如何将69只小鼠设计分组？PROC PLAN;FACTORS block= 23 ordered rank=3 random;RUN;析因设计 简单来说，析因设计是两

10、个或两个以上因素，且每个因素至少有两个水平的全面组合的实验设计。 单独效应、主效应、交互效应例 为探讨贝那普利联合应用氯沙坦灌胃是否可预防环孢素A的慢性肾毒性，用析因设计如何分组 将60只SD大鼠皮下注射环孢素A然后随机分为4组，分别接受以下四种处理方式：贝那普利和氯沙坦、氯沙坦、贝那普利、生理盐水 60只SD大鼠按照下表的方式分配22析因设计B因素A因素A1A2B1A1 B1A2 B1B2A1 B2A2 B222=4种处理2因素2水平全面组合23=6种处理各因素各水平全面组合的设计ABB1B2B3A1A1B1A1B2A1B3A2A2B1A2B2A2B323析因设计AB1B2C1C2C1C2A

11、1A1B1C1A1B1C2A1B2C1A1B2C2A2A2B1C1A2B1C2A2B2C1A2B2C2222 =8种处理222析因设计是一种多因素设计。例如，两个因素时，第1个因素有3个水平，第2个因素有2个水平，全部因素组合共有326种组合。每种组合都作试验时就是析因试验设计。此试验设计也可称为32析因试验设计。342析因试验设计，有3个因素，3，4和2个水平。卫生统计学教研室二、 析因设计的有关术语单独效应（simple effects）：主效应（main effects）：交互作用（Interaction）：（一）单独效应其它因素水平固定时，同一因素不同水平间效应的差别22析因设计B 因

12、 素A 因 素A1A2B1A1B1(a1b1=26)A2B1(a2b1=30)B2A1B2(a1b2=36)A2B2(a2b2=52)B因素固定在1水平时，A因素的单独效应为4（二）主效应某一因素各水平单独效应的平均差别Am=(a2b2- a1b2)+(a2b1- a1b1)/2=16+4/2=10Bm=(a1b2- a1b1)+( a2b2- a2b1)/2 =10+22/2=1622析因设计B 因 素A 因 素A1A2B1A1B1(a1b1=26)A2B1(a2b1=30)B2A1B2(a1b2=36)A2B2(a2b2=52)(三)交互效应AB=( a2b2- a1b2)-(a2b1-

13、a1b1)/2= (16-4)/2=6AB=( a2b2- a2b1)-(a1b2- a1b1)/2=(22-10)/2=622析因设计B 因 素A 因 素A1A2B1A1B1(a1b1=26)A2B1(a2b1=30)B2A1B2(a1b2=36)A2B2(a2b2=52)正交互效应（协同作用）：负交互作用（拮抗作用）：存在交互效应 表示4个处理组A1B1,A2B1 ,A1B2,A2B2对应的总体均值 BAA1(未用药)A2 (用药)B1 (未用药)A1B1A2B1B2 (用药)A1B2A2B2两因素联合（共同）作用大于其单独作用之和两因素联合作用小于其单独作用之和协同作用拮抗作用SAS实现

14、某医生观察两种药物对清除幽门螺杆菌的效果，同时想了解两种药物联合应用是否更加有效。该研究如何将100人随机分入四组？PROC PLAN seed=091016;FACTORS rand=100 random;OUTPUT out= outa;DATA outb;SET outa;IF rand=25 THEN group=空白组; ELSE IF rand=50 THEN group=A药组; ELSE IF rand=75 THEN group=B药组;ELSE group=A+B药;num=_n_;PROC PRINT;RUN;第一部分第二部分实验设计的基本要素实验设计的基本原则常用实验设

15、计方法样本含量估计（2）SAS样本含量估计方法（1）公式计算、查表样本含量估计样本含量的估计视不同研究方法、资料类型而有所不同。样本含量估计之前一般需要事先确定以下因素：（1）第一类错误概率 假阳性错误，第一类错误概率设定的越小，所需样本含量越大，通常情况下取值为0.05。（2）第二类错误概率 假阴性错误，第二类错误概率设定的越小，或把握度1-设定的越高，所需样本含量越大。第二类错误概率一般取0.1或0.2，即把握度取0.9或0.8。（3）其它要素 组间均数比较、组间率比较、回归和相关分析检验方式、各组例数分配等样本含量SAS实现样本含量估计在SAS中可通过proc power实现。Proc

16、power ；twosamplemeans； /*两组均数比较的样本含量*/twosamplefreq； /*两组率比较的样本含量*/onewayanova； /*单因素方差分析的样本含量*/twosamplesurvival； /*两组生存资料比较样本含量*/Multreg；/*线性回归的样本含量*/Onecorr；/*相关分析的样本含量*/Plot ；/*绘制样本含量随把握度（或把握度随样本含量）的变化图*/样本含量SAS实现 样本含量估计时需要注意的选项： Alpha= ，指定第一类错误概率，如不指定，默认为0.05 Ntotal= ，估计样本含量时，指定格式为“ntotal=.”，此时

17、需指定“power=”的值 Power= ，估计把握度时，指定格式为“power=.”，此时需指定“ntotal=”的值 Sides= ，指定单双侧检验。1表示单侧检验2表示双侧检验。默认为双侧检验。 上面四个选项在所有设计类型中是通用的，此外，不同设计类型还需指定各自所需的参数，以下是不同设计方法的常用参数冯老师医学案例统计分析与SAS应用完全随机设计样本含量估计 例某医院欲比较药物A和药物B在糖尿病治疗中的效果，以空腹血糖测量值作为主要疗效指标。研究者希望有80%的把握发现两种药物的真实差异，该研究应如何确定样本含量。研究者通过以往研究获得两组空腹血糖均值和标准差分别8.061.82和7.

18、231.52，并据此计算出合并方差为2.81，标准差为1.68。 s1、s2是两组的标准差，n1、n2是两组的例数本例如果采用公式计算，可得 即对照组需要65例，根据1：1分配，两组共需130例。完全随机设计样本含量估计 PROC POWER;/*调用proc power命令*/ twosamplemeans/*指定估计的类型是两组均数比较*/ groupmeans=8.06|7.23/*指定两组的均数*/ stddev=1.68/*指定标准差*/ power=0.8/*指定把握度为0.8*/ ntotal=.;/*表明要对样本含量进行估计*/ RUN;完全随机设计样本含量估计 例某医院欲比较

19、药物A和药物B在糖尿病治疗中的效果，以空腹血糖疗效作为主要疗效指标。研究者希望能有80%的把握发现两种药物的真实差异，该研究应如何确定样本含量。完全随机设计样本含量估计研究者通过预试验或以往研究了解两组的预期有效率。研究者通过以往研究获得两组有效率分别为71%和83%。PROCPOWER;/*调用proc power命令*/twosamplefreq/*指定估计的类型是两组率比较*/groupproportions=(0.71 0.83) /*指定两组的有效率*/power=0.8/*指定把握度为0.8*/ntotal=.;/*表明要对样本含量进行估计*/RUN;完全随机设计样本含量估计随机区

20、组设计样本含量估计 例某研究观察三种饲料对小鼠体重的影响情况，研究者希望能有80%的把握发现三种饲料对增重的真实影响。该研究应如何估计样本含量？研究者根据前期实验结果，获得三种饲料的增重均数分别为61.4、72.2、68.7，标准差分别为10.7、12.3、11.8，则合并标准差为 PROC POWER;onewayanova/*表明对单因素方差分析进行样本估算*/test=overall /*表明是做三组间总体比较，而不是两两比较*/groupmeans=61.4|72.2|68.7/*给出了三组的均数*/stddev=11.6/*给出了三组的合并标准差*/power=0.8/*指定把握度为0.8*/ntotal=.;/*表明要对样本含量进行估计*/RUN;随机区组设计样本含量估计析因设计样本含量估计 例某医生观察两种药物对清除幽门螺杆菌的效果，同时想了解两种药物联合应用是否更加有效。该研究应如何估计样本含量？其中，n为每组例数，是以、及自由度=k-1（k为组数），查界值表所得。pmax、pmin