2022执业药师考试综合辅导：抗癌新药奥沙利铂

1、2022执业药师考试综合辅导：抗癌新药奥沙利ABSTRACTOBJECTIVE :Topiefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS：Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvan

2、cedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSION：Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.KEYWORDSOxaliplatin；Cisplatin；Colorectalcancer；Phase IIclinicaltrial自顺铂问世以来，各国讨论者多

3、年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严峻肾毒性。1981年卡铂进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1, 2-二氨环己烷基团代替DDP的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach的衍生物，从中分别出其左旋反式化合物，即奥沙利铂。L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。构造式见图1,分子式为C8H14N2O4Pt,分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50, 100mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症讨论所细胞株筛选，发觉L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法

4、国的Rogerbellon公司与Rhone-Poulence公司共同完成了 L-OHP的前期讨论和I期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司连续开发。1临床前讨论L-OHP的药理学特性与其他铂类药物一样，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差异。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15min，慢相结合需48h，而L-OHP则在15min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用一样。L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及

5、黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无穿插耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外试验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用，而DDP与5-Fu无此作用。在铂克分子剂量一样的状况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP 一样，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等1。用小鼠模型进展联合用药讨论发觉，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症讨论所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的讨论发

6、觉，二者抗瘤谱不同，相互间无穿插耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用2, 3。在小鼠和兔身上进展了药代动力学讨论。小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的去除可分为快速分布期与缓慢期。注射24h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为，脑组织中含量极少。兔静注单剂量L-OHP或DDP后，前者在给药60min后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在90min后测出。L-OHP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。毒理学讨论在犬试验中发觉轻度的血液和消化道毒性，剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下消失房颤，以上毒性均显着低于DDP4。2临床讨论2.1 I期临床试验L-OHP的药代动

7、力学与DDP相像，可用二室模型描述，分布相快速，排解相很慢，半衰期为24h。给药3周后仍可测出剩余铂，终末排出相很长。在人体2h内静注130mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 ug/ml。静注完毕时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48h内45%经尿排出，dll经尿排出57%。粪排泄率很低，11d后仅达5%5。1984年在法国和日本进展I期临床试验，对多种给药方法进展评价，共125例患者参与。讨论发觉L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物一样，L-OHP45mg/m2时，大局部患者消

8、失恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，严寒可诱发或加重病症，少数患者还可消失功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。I期临床讨论中同时初步观看了 L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获局部缓解。11期临床的推举剂量为130135mg/m2,短时静滴，每3周重复。2.2ILIII期临床试验自1957年以来，5-Fu始终是对晚期大肠癌最有效的药物，为此研制出多种5-Fu的衍生物及增加剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，这样虽对晚期大肠癌的疗效有肯定提高，但仍有相当的距离。临床前讨

9、论说明，L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同作用，在I期试用中1例结肠癌患者获PR,为此L-OHP的II期临床重点观看L-OHP对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证明的晚期大肠癌入组，均为5-Fu治疗后进展者，采纳L-OHP130mg/m2,2h静滴，有效率达10%6。提示L-OHP与5-Fu无穿插耐药性。在II期临床多中心联合用药讨论中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合用药共治疗437例患者，其中大局部是化疗后进展者。结果说明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，缓解率31%53%,其中3.5%5.8%达完全缓解。其中86例患者化疗后

10、行转移灶手术切除，52例有可能治愈。Degramont 等7采纳 L-OHP100mg/m2, dl 静点，5-Fu1.52g/m2, 24h输注，加FA500mg/m2,每2周连用2d,治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或帮助治疗后6月内复发者，结果获得1例CR和20例PR，有效率达46%。值得留意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等8采纳L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价

11、者24例，其中7例获PR,缓解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的参加，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调整作用。Levi等9从1993年7月1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例，每周期用L-OHP100mg/m2 和 FA1200mg/m2, 5-Fu 剂量每周期增至 28003400mg,并根据时间调整给药方案，64例有效，其中CR4例。12例术后发觉肿块消逝，86%已存活1年以上。Giacchetti等10用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不能切除的转移性大肠癌，其中115例预先承受过化疗，63例化疗后

12、行手术治疗，完全切除43例，局部切除4例，未能切除16例。术后7例未发觉肿瘤，20例切缘无肿瘤，估计中位生存超过37个月。这一高手术率和切除率进一步证明该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。BertheaultC等11于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA, 13例初治。结果2例获CR, 21例PR，缓解率达46.0%。3不良反响3.1神经系统毒性可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉特别和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为82%, 50%为临时性，19%为持续性，12%引起功能障碍。毒性反响病症通常与用药

13、剂量相关。用药量达135mg/m2时发生率为54%, 150175mg/m2为80%, 200mg/m2时为100%。随着疗程增加，病症也会加重。与神经毒性有关的其他病症，如咽喉部感觉特别或痉挛也有发生，但能自行消退。严寒可诱发或加重神经毒性12。3.2消化系统毒性尽管常规已应用镇吐药预防治疗，恶心呕吐仍较常见13，发生率为64.9%,111和W度毒性为10.7%；腹泻发生率30.4%,111和W度为4.0%。粘膜炎为6%。3.3血液系统毒性单药使用引起的骨髓毒性少见。血红蛋白下降为22.4%,III和W度为1.8%；白细胞削减发生率为11.0%,m和W度为0.4%；中性粒细胞下降为9.4%,m和w度为0.8%；血小板削减为ii.i%,m和w度为 1.9%。3.4耳毒性具有微弱的潜在耳毒性，远较DDP为轻14。3.5其他皮肤毒性发生率1.6%,发热3.6%,注射过程中不适昏厥为1%,稍微肝功特别26%，未见肾功特别。4争论40年来，对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物，